G protein α<sub>12</sub>(Gα<sub>12</sub>) is a negative regulator of kidney injury molecule-1-mediated efferocytosis
Notice bibliographique
Résumé
Kidney injury molecule-1 (KIM-1) is a receptor for the “eat me” signal, phosphatidylserine, on apoptotic cells. The specific upregulation of KIM-1 by injured tubular epithelial cells (TECs) enables them to clear apoptotic cells (also known as efferocytosis), thereby protecting from acute kidney injury. Recently, we uncovered that KIM-1 binds directly to the α-subunit of heterotrimeric G 12 protein (Gα 12 ) and inhibits its activation by reactive oxygen species during renal ischemia-reperfusion injury (Ismail OZ, Zhang X, Wei J, Haig A, Denker BM, Suri RS, Sener A, Gunaratnam L. Am J Pathol 185: 1207–1215, 2015). Here, we investigated the role that Gα 12 plays in KIM-1-mediated efferocytosis by TECs. We showed that KIM-1 remains bound to Gα 12 and suppresses its activity during phagocytosis. When we silenced Gα 12 expression using small interefering RNA, KIM-1-mediated engulfment of apoptotic cells was increased significantly; in contrast overexpression of constitutively active Gα 12 ( QLGα 12 ) resulted in inhibition of efferocytosis. Inhibition of RhoA, a key effector of Gα 12 , using a chemical inhibitor or expression of dominant-negative RhoA, had the same effect as inhibition of Gα 12 on efferocytosis. Consistent with this, silencing Gα 12 suppressed active RhoA in KIM-1-expressing cells. Finally, using primary TECs from Kim-1 +/+ and Kim-1 −/− mice, we confirmed that engulfment of apoptotic cells requires KIM-1 expression and that silencing Gα 12 enhanced efferocytosis by primary TECs. Our data reveal a previously unknown role for Gα 12 in regulating efferocytosis and that renal TECs require KIM-1 to mediate this process. These results may have therapeutic implications given the known harmful role of Gα 12 in acute kidney injury.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».