Cullin-3 is a potential novel target for breast cancer chemoprevention and treatment
Notice bibliographique
Résumé
13070 Background: Nrf2 is a master transcription factor regulating multiple phase II carcinogen-detoxifying enzymes. Modulating Nrf2 is a current chemoprevention strategy under investigation. Nrf2 levels are regulated by the Keap1, which functions as a substrate adaptor protein targeting Nrf2 to the Cullin-3 (Cul3)-dependent ubiquitin E3 ligase complex. Methods: We used RT-PCR and Western blot to measure the mRNA and protein levels of Nrf2, Keap1 and Cul3 in human breast cancer cell lines. SiRNA and retrovectors were used to construct stable Cul3 silenced breast cancer cell lines. Agilent DNA microarray analysis was used to study the Cul3-slienced cells. Results: We discovered that Nrf2 protein levels in both nucleus and cytoplasm are significantly decreased in all breast cancer cell lines examined compared to normal human mammary epithelial cells (HMEC). This was confirmed with IHC analysis in 8 out of 10 breast cancer specimens containing normal mammary tissues for comparison. Since RT-PCR showed no change in Nrf2 mRNA levels in the breast cancer cell lines, we examined the degradation pathway of Nrf2, and we found that Cul3 is significantly overexpressed in all three breast cancer cell lines studied compared to HMEC. Silencing Cul3 using siRNA results in restoration of Nrf2 protein level, along with multiple carcinogen-detoxifying enzymes, such as GCS. The Cul3 silenced cells showed remarkable growth retardation compared to the wild type MCF-7 cell line both in vitro and in vivo in a mouse mammary fat pad cancer xenograft model. Microarray analyses of Cul3 siRNA-slinced cells demonstrated upregulation of several detoxifying genes, altered cell cycle markers and several upregulated tumor suppressor genes. Conclusions: Nrf2 is significantly downregulated in breast cancer cells, which is related to the overexpression of Cul3, and may represent sensitivity of these cells to carcinogenic transformation. Knocking down Cul3 constitutively upregulates the Nrf2 as well as multiple carcinogen-detoxifying genes. Moreover, it significantly suppressess the proliferation of cancer cells in vitro and growth of xenograft tumors in vivo. These data suggest that Cul-3 is a potential new target for breast cancer chemoprevention and treatment. No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».