Abstract 10: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Single Ascending Dose Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of PRT064445, a Universal Antidote for Factor Xa Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Background Direct factor Xa inhibitors [fXaI] have superior anticoagulant efficacy and/or safety relative to warfarin and LMWH but are limited by lack of a specific antidote to reverse anticoagulation during episodes of serious bleeding or before surgery. PRT064445 [PRT] is a modified, human recombinant fXa that is catalytically inactive but retains high-affinity binding to direct fXaI and heparin- antithrombin III complexes. It competes with native fXa for fXaI drugs, thus reversing direct and indirect fXaI-mediated anticoagulation. Methods In this phase I, first-in-man double-blind study, 32 healthy volunteers were randomized (6:2) within dosing cohorts to a single IV bolus of PRT (30 mg, 90 mg, 300 mg, or 600 mg) or placebo and followed for 28 days. Anti-fXa activity was assayed in vitro by adding exogenous rivaroxaban (50 ng/mL) to subject plasma samples. Results The terminal t1/2 was ~6 hours. AUC and Cmax increased disproportionately relative to dose. In the presence of PRT, thrombin generation and anti-fXa activity of rivaroxaban ( Figure ) were reversed in a dose-dependent manner. There were no thrombotic AEs or deaths. There was 1 serious AE (pneumonia) and 3 non-serious infusion-related reactions without anaphylaxis [90 mg (2) and placebo (1)]. One unplanned pregnancy occurred ~10 days post-treatment, followed shortly by a spontaneous abortion. Prothrombin fragment 1 + 2, thrombin-antithrombin complex, and D-dimer transiently increased with dose; other coagulation parameters including PT, aPTT, ACT and platelet activity were unchanged. Conclusions PRT is a promising universal antidote for fXaI. A Phase 2 trial evaluating PRT reversal of several fXaI is ongoing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,005 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,013 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».