OGX-427, a 2'methoxyethyl antisense oligonucleotide (ASO), against HSP27: Results of a first-in-human trial
Notice bibliographique
Résumé
3506 Background: Heat shock protein 27 (Hsp27) is a chaperone protein expressed in many cancers and implicated as a therapeutic “hyper-node” affecting multiple pathways in cancer progression. Overexpression of Hsp27 confers a resistant phenotype. OGX-427 is a second generation ASO that inhibits Hsp27 expression which in preclinical models inhibited cell growth, induced apoptosis, and enhanced chemotherapy efficacy. The purpose of this phase 1 study was to determine the recommended phase 2 dose of OGX-427 alone and in combination with docetaxel. Methods: Eligible patients (pts) had to have metastatic breast, ovarian, prostate, NSCLC, or bladder cancer. OGX-427 was administered IV weekly on a 21-day cycle after 3 loading doses (LD) within 9 days. OGX-427 was escalated over 5 planned dose levels (DL) (200, 400, 600, 800, 1,000 mg), with 6 pts/DL. Plasma PK and serial ECGs were performed in cycle 1. Circulating tumor cells (CTC), Hsp27+ CTC and serum Hsp27 levels were evaluated serially. Results: 34 pts have been accrued and single agent dose escalation is complete. Median age was 62 (range: 33–86) yrs; 16 pts had prostate, 10 breast, 5 ovary and 3 lung ca. Median cycles administered were 2 (0–8) with 2 pts remaining on treatment. Most common related AEs: chills (53%), pruritis (29%), flushing (21%), elevated creatinine (18%), fatigue (15%), arthralgia (15%). More than 80% of pts had grade (Gr) 1/2 infusion reactions during the LDs or C1. One pt on 1,000 mg DL was hospitalized with Gr 3 infusion reaction. Gr 3 elevations of PTT (with normal INR) were seen in >50% of pts on 800 and 1,000 mg DL. At 600 mg DL, one pt had a Gr 3 epistaxis and one pt had a DLT with a Gr 3 cerebral bleed into a metastasis. No significant QTcF changes were observed. Three pts with prostate ca had PSA declines of 43%, 58%, 62% and 3 pts with ovarian cancer had CA-125 declines of 27%, 28%, and 41%. Five pts have had stable disease for >3 months. Preliminary mean PK data for 200–600 mg DLs: T1/2 = 2.8–3.1 hrs, peak concentration = 21,756 - 102,591 ng/mL and AUCinf ranged from 63,552 - 328,153 ng.h/mL, increasing with dose. Declines in CTC and Hsp27+ CTC have been observed at all DL. Conclusions: OGX-427 was well tolerated. Toxicity consisted mainly of infusion reactions and transient PTT changes. Changes in tumor markers suggest single-agent activity. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».