Defining the role of different KRAS effectors in the initiation and progression of lung cancer
Notice bibliographique
Résumé
Lung cancer is currently the most deadly malignancy in Canada, accounting for 27% of all cancer-related deaths. Over 70% of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) are diagnosed at a late stage, with a 5-year survival below 10%. In NSCLC, the two oncogenes that are most frequently mutated are the EGFR and KRAS genes. While targeted therapies have been developed for patients with EGFR mutations, oncogenic KRAS mutations are so far not druggable. KRAS is a small GTPase that acts as an on/off switch to activate multiple signalling pathways, including the PI3K/Akt pathway, the Raf-Mek-Erk pathway and the RalGDS/Ral pathway. In the BrafCA mouse model of lung tumourigenesis, it was shown that the Cre-mediated expression of BrafV600E, activating the Raf-Mek-Erk pathway, causes the formation of adenomas that undergo widespread senescence at the benign stage. However, oncogenic KRAS mutations in mice cause adenocarcinomas, which suggests that other pathways activated by KRAS cooperate with sustained RAF-MEK-ERK signalling to bypass the oncogene-induced senescence proliferation arrest. To elucidate which pathways may cooperate with the Raf-Mek-Erk pathway to lead to lung adenocarcinomas, I created four effector domain mutants of KRASV12 (S35, G37, E38 and C40). The S35 and E38 mutants bind to Raf proteins but not PI3K or RalGDS; the G37 mutant binds to RalGDS and not Raf or PI3K and the C40 mutant is specific to PI3K. I designed lentiviral vectors that code for the KRAS mutants (V12, V12/S35, V12/G37, V12/E38 or V12/C40), or eGFP as a negative control, bicistronically with the Cre recombinase. These lentiviruses were used to infect BrafCA/+ and wild-type mice. The biggest tumours seen in BrafCA/+ mice received the KRASV12 virus, followed closely by KRASV12/C40, suggesting that the PI3K and Raf-Mek-Erk pathways cooperate to increase tumour growth. There was a significant decrease in tumour penetrance in all conditions where any KRAS mutant was present compared to the eGFP control, suggesting that KRAS may directly activate effectors with tumour suppressive functions. Moreover, tumours in wild-type mice were only seen with KRASV12 expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».