Phase I study of sorafenib in children with refractory solid tumors: A Children's Oncology Group Phase I Consortium trial
Notice bibliographique
Résumé
10012 Background: Sorafenib, an oral multitargeted kinase inhibitor, is indicated for treatment of adults with refractory renal cell or hepatocelluar carcinoma. We performed a phase I trial to determine the toxicities, maximum tolerated dose (MTD), pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of sorafenib in children with refractory solid tumors. Methods: Sorafenib was administered q12h for 28 consecutive day cycles. Cohorts of 3–12 patients were enrolled at 105, 130, 150, 200, and 250 mg/m2/dose dose levels. Results: 34 eligible pts [16M, median age 14.6 yrs, (range, 5–21)] with osteosarcoma (n = 8), rhabdomyosarcoma (n = 3), other sarcomas (n = 13), hepatoblastoma (n = 3), or other solid tumors (n = 7) received 1–22 cycles (median 2). Grade 3 dose-limiting toxicity (DLT) occurred in 4/6 pts at the starting dose (150 mg/m2) and included hypertension (n = 1), rash/urticaria (n = 1), back pain (n = 1), thrombocytopenia (n = 1) and ALT/AST (n = 1). No DLTs were observed at 105 (n = 6) or 130 (n = 3) mg/m2, and the dose was re-escalated to 150 mg/m2 with modified eligibility criteria (normal ALT) and revised guidelines for grading and management of hypertension. Gr 3 DLTs occurred in 1/6 pts (lipase) at 150 mg/m2 and 2/2 pts (hyponatremia, hand-foot syndrome) at 250 mg/m2. At 200 mg/m2 only 1/6 pts experienced DLT (gr 3 ALT). No objective responses were observed, but 2 pts had tumor shrinkage. Sorafenib AUC did not increase proportionally with dose - the mean AUC0–24h was similar at 150 mg/m2 (28±24 μg · h/mL, n = 9) and 200 mg/m2 (28±17 μg · h/mL, n = 4). Tmax was prolonged and variable (10±11 h, n = 19). Plasma VEGFR (n = 13) decreased from 9.9±1.6 ng/mL at baseline to 8.3±1.7 ng/mL by d 28 (p < 0.001). Conclusions: The MTD of sorafenib in children with solid tumors is 200 mg/m2, similar to the adult recommended dose (400 mg). No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».