Abstract 350: Downregulation of C-terminal Src Kinase (csk) and Csk-binding Protein (cbp) is Associated With Increased Aldosterone-induced C-src Phosphorylation in Shr Vascular Smooth Muscle Cells
Notice bibliographique
Résumé
c-Src phosphorylation is controlled by the recruitment of enzyme regulators, such as C-terminal Src kinase (CSK) which inhibits Src activity, and interactions with transmembrane adaptors. These complex regulatory mechanisms coordinate activity of c-Src at multiple levels. We previously showed that in aldosterone-stimulated SHR vascular smooth muscle cells (VSMCs), c-Src phosphorylation and its downstream signaling are upregulated. Here we hypothesized that mechanisms underlying vascular c-Src hyperactivation in SHR are related to dysregulated CSK and altered autophosphorylation at Tyr416 and Tyr527 in aldosterone-stimulated SHR cells. Studies were performed in cultured VSMCs from WKY and SHR. C-terminal Src kinase (Csk) cytosol/membrane translocation, Csk-binding protein (CBP), and c-Src phosphorylation were evaluated by western blot. Cholesterol-enriched fractions were obtained by sucrose-gradient centrifugation. Aldosterone (100 nM) induced Tyr527 c-Src phosphorylation (153.5 ± 13.6 %) which locks the kinase in an inactive conformation. This was blunted in SHR cells. Csk is a cytosolic kinase that catalyzes c-Src Tyr527 phosphorylation. ASN (10 uM), a Csk inhibitor, prevented the kinase translocation to the membrane and inhibited Tyr527 c-Src phosphorylation induced by aldosterone in WKY cells. Inhibition of Csk induced an increase in Tyr416 c-Src (180 ± 21%) under basal conditions. In SHR cells, Csk translocation to the membrane was reduced by aldosterone compared with WKY cells. Aldosterone induced an increase in expression (180.3 ± 39 %) and phosphorylation (169 ± 23 %) of the adaptor protein CBP in WKY, but not in SHR cells. Aldosterone stimulation increased Csk trafficking into lipid rafts/caveolae in WKY cells, without affecting the kinase content in the cholesterol-enriched fractions from SHR. Our findings demonstrate that 1) key regulators of c-Src activation by aldosterone, specifically Csk and CBP, are altered in SHR VSMCs; 2) c-Src regulation by aldosterone involves lipid rafts/caveolae. These novel findings suggest that modulation of Csk could be an important strategy to blunt c-Src-dependent aldosterone vascular effects.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».