Results from a Phase IIA Parallel Group Study of JNJ-40346527, an Oral CSF-1R Inhibitor, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis despite Disease-modifying Antirheumatic Drug Therapy
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of JNJ-40346527, a selective inhibitor of colony-stimulating factor-1 (CSF-1) receptor kinase that acts to inhibit macrophage survival, proliferation, and differentiation in patients with active rheumatoid arthritis (RA) despite disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) therapy. METHODS: In this randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study, adults were randomized (2:1) to receive oral JNJ-40346527 100 mg or placebo twice daily through Week 12. Patients with RA had disease activity [≥ 6 swollen/≥ 6 tender joints, C-reactive protein (CRP) ≥ 0.8 mg/dl] despite DMARD therapy for ≥ 6 months. The primary endpoint was change from baseline at Week 12 in the 28-joint Disease Activity Score with CRP (DAS28-CRP). Pharmacokinetic/pharmacodynamic analyses were also performed, and safety was assessed through Week 16. RESULTS: Ninety-five patients were treated (63 JNJ-40346527, 32 placebo); 8 patients discontinued treatment (6 JNJ-40346527, 2 placebo) through Week 12. Mean improvements in DAS28-CRP from baseline to Week 12 were 1.15 for the JNJ-40346527 group and 1.42 for the placebo group (p = 0.30); thus, a statistically significant difference was not observed for the primary endpoint. Pharmacokinetic exposure to JNJ-40346527 and its active metabolites was above the projected concentration needed for pharmacologic activity, and effective target engagement and proof of activity were demonstrated by increased levels of CSF-1 and decreased CD16+ monocytes in JNJ-40346527-treated, but not placebo-treated, patients. Thirty-seven (58.7%) JNJ-40346527-treated and 16 (50.0%) placebo-treated patients reported ≥ 1 adverse event (AE); 1 (1.6%) JNJ-40346527-treated and 3 (9.4%) placebo-treated patients reported ≥ 1 serious AE. CONCLUSION: Although adequate exposure and effective peripheral target engagement were evident, JNJ-40346527 efficacy was not observed in patients with DMARD-refractory active RA. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01597739. EudraCT Number: 2011-004529-28.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».