Biochemical Screening of Five Protein Kinases from Plasmodium falciparum against 14,000 Cell-Active Compounds
Notice bibliographique
Résumé
In 2010 the identities of thousands of anti-Plasmodium compounds were released publicly to facilitate malaria drug development. Understanding these compounds' mechanisms of action--i.e., the specific molecular targets by which they kill the parasite--would further facilitate the drug development process. Given that kinases are promising anti-malaria targets, we screened ~14,000 cell-active compounds for activity against five different protein kinases. Collections of cell-active compounds from GlaxoSmithKline (the ~13,000-compound Tres Cantos Antimalarial Set, or TCAMS), St. Jude Children's Research Hospital (260 compounds), and the Medicines for Malaria Venture (the 400-compound Malaria Box) were screened in biochemical assays of Plasmodium falciparum calcium-dependent protein kinases 1 and 4 (CDPK1 and CDPK4), mitogen-associated protein kinase 2 (MAPK2/MAP2), protein kinase 6 (PK6), and protein kinase 7 (PK7). Novel potent inhibitors (IC50 < 1 μM) were discovered for three of the kinases: CDPK1, CDPK4, and PK6. The PK6 inhibitors are the most potent yet discovered for this enzyme and deserve further scrutiny. Additionally, kinome-wide competition assays revealed a compound that inhibits CDPK4 with few effects on ~150 human kinases, and several related compounds that inhibit CDPK1 and CDPK4 yet have limited cytotoxicity to human (HepG2) cells. Our data suggest that inhibiting multiple Plasmodium kinase targets without harming human cells is challenging but feasible.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».