Abstract 659: PKR-Like Endoplasmic Reticulum Kinase and Glycogen Synthase Kinase-3α/ß Signaling Regulates Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Foam Cell Formation
Notice bibliographique
Résumé
Background: Evidence suggests a causative role for endoplasmic reticulum (ER) stress in the development of atherosclerosis. The molecular mechanisms by which conditions of ER stress promote pro-atherogenic processes are not understood. We have found that ER stress-inducing agents can activate glycogen synthase kinase (GSK)-3α/β, a protein involved in many metabolic pathways. The objective of this study is to investigate the role of GSK3α/β in pro-atherogenic ER stress signaling. Methods and Results: Thp1-derived macrophages were treated with the ER stress-inducing agents, glucosamine, thapsigargin or palmitate, in the presence or absence of the GSK3α/β inhibitor CT99021. GSK3α/β inhibition did not affect the adaptive unfolded protein response (UPR), but did block ER stress-induced lipid accumulation as well as the up regulation of genes associated with lipid biosynthesis and uptake. Using small molecule inhibitors of specific UPR pathways, we found that PERK, but not IRE1 or ATF6, is required for the activation of GSK3α/β by ER stress. GSK3α/β inhibition attenuated ER stress-induced expression of distal components of the PERK pathway, including CHOP and ATF4. Atherosclerotic plaques from ApoE-/- mice, fed a diet supplemented with the GSK3α/β inhibitor valproate, had reduced levels of CHOP within the macrophage foam cells. In primary mouse macrophages PERK inhibition blocked ER stress induced lipid accumulation whereas the overexpression of constitutively active S9A-GSK3β promoted foam cell formation and CHOP expression, even in cells treated with a PERK inhibitor. Conclusions: Pharmacological inhibition of GSK3α/β attenuates ER stress-induced lipid accumulation and macrophage foam cell formation. These findings indicate that GSK3α/β is an important factor in the ER stress-PERK signaling pathway and may play a central role in the pro-atherogenic dysregulation of lipid metabolism.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».