Abstract PR07: Integrative functional genomics of breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cancer is a disease of the genome. Using genomic approaches alone, it is difficult to ascertain which variants drive pathogenesis because most of these are functionally irrelevant passenger mutations. Highly recurrent events point to drivers; however, the majority of genomic alterations in tumors occur at low frequency. In addition, the products of many oncogenes and tumor suppressor genes are not druggable. However, such abnormalities can cause unanticipated gene/pathway dependencies (synthetic lethality), providing alternate avenues for drug development. Lentiviral-based shRNA libraries enables genome-wide screening of cultured cancer cells in a pooled format, facilitating the identification of genes necessary for cancer cell proliferation and survival in cultured cells. We screened a panel of > 75 breast cancer cell lines using an 80,000 lentiviral shRNA library targeting 16,000 genes and integrated these screen results with gene expression, copy-number variation (CNV), and somatic mutations derived from the same lines. We identified several classes of gene dropouts, which are required for survival or growth of all (or some) cell lines, irrespective of subtype and several subtype-specific genes, whose essentiality is restricted to a defined subtype. These include well-known HER2 subtype-specific genes, ERBB2, ERBB3, and TFAP2C and luminal subtype-specific gene FOXA1, SPDEF, GATA3, and ESR1. In addition, the unprecedented number of lines allows the identification of synthetic lethal interaction with common breast cancer somatic mutations or CNV such as PIK3CA and PTEN or 9p21 deletion, respectively, which encodes the CDKN2A, CDKN2B, and MTAP genes. Finally, integration of gene expression, copy number variation, and functional screening results identified potential biomarkers with common genetic changes and functional drivers. Overall, our study represents an extensive functional genetic survey of breast cancer, reveals complexities between genomic and functional genomic results, and uncovers several unexpected gene dependencies and potential novel therapeutic target for each subtype. This abstract is also presented as Poster A033. Citation Format: Richard Marcotte, Azin Sayad, Cathy Iorio, Maliha Haider, Jason Moffat, Benjamin G. Neel. Integrative functional genomics of breast cancer. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Advances in Breast Cancer Research: Genetics, Biology, and Clinical Applications; Oct 3-6, 2013; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2013;11(10 Suppl):Abstract nr PR07.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».