Subthreshold nitric oxide synthase inhibition improves synergistic effects of subthreshold <scp>MMP</scp>‐2/<scp>MLCK</scp>‐mediated cardiomyocyte protection from hypoxic injury
Notice bibliographique
Résumé
Injury of myocardium during ischaemia/reperfusion (I/R) is a complex and multifactorial process involving uncontrolled protein phosphorylation, nitration/nitrosylation by increased production of nitric oxide and accelerated contractile protein degradation by matrix metalloproteinase-2 (MMP-2). It has been shown that simultaneous inhibition of MMP-2 with doxycycline (Doxy) and myosin light chain kinase (MLCK) with ML-7 at subthreshold concentrations protects the heart from contractile dysfunction triggered by I/R in a synergistic manner. In this study, we showed that additional co-administration of nitric oxide synthase (NOS) inhibitor (1400W or L-NAME) in subthreshold concentrations improves this synergistic protection in the model of hypoxia-reoxygenation (H-R)-induced contractile dysfunction of cardiomyocytes. Isolated cardiomyocytes were subjected to 3 min. of hypoxia and 20 min. of reoxygenation in the presence or absence of the inhibitor cocktails. Contractility of cardiomyocytes was expressed as myocyte peak shortening. Inhibition of MMP-2 by Doxy (25-100 μM), MLCK by ML-7 (0.5-5 μM) and NOS by L-NAME (25-100 μM) or 1400W (25-100 μM) protected myocyte contractility after H-R in a concentration-dependent manner. Inhibition of these activities resulted in full recovery of cardiomyocyte contractility after H-R at the level of highest single-drug concentration. The combination of subthreshold concentrations of NOS, MMP-2 and MLCK inhibitors fully protected cardiomyocyte contractility and MLC1 from degradation by MMP-2. The observed protection with addition of L-NAME or 1400W was better than previously reported combination of ML-7 and Doxy. The results of this study suggest that addition of NOS inhibitor to the mixture of inhibitors is better strategy for protecting cardiomyocyte contractility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».