Family-based exome-sequencing approach identifies rare susceptibility variants for lithium-responsive bipolar disorder
Notice bibliographique
Résumé
Bipolar disorder (BD) is a psychiatric condition characterized by the occurrence of at least two episodes of clinically disturbed mood including mania and depression. A vast literature describing BD studies suggests that a strong genetic contribution likely underlies this condition; heritability is estimated to be as high as 80%. Many studies have identified BD susceptibility loci, but because of the genetic and phenotypic heterogeneity observed across individuals, very few loci were subsequently replicated. Research in BD genetics to date has consisted of classical linkage or genome-wide association studies, which have identified candidate genes hypothesized to present common susceptibility variants. Although the observation of such common variants is informative, they can only explain a small fraction of the predicted BD heritability, suggesting a considerable contribution would come from rare and highly penetrant variants. We are seeking to identify such rare variants, and to increase the likelihood of being successful, we aimed to reduce the phenotypic heterogeneity factor by focusing on a well-defined subphenotype of BD: excellent response to lithium monotherapy. Our group has previously shown positive response to lithium therapy clusters in families and has a consistent clinical presentation with minimal comorbidity. To identify such rare variants, we are using a targeted exome capture and high-throughput DNA sequencing approach, and analyzing the entire coding sequences of BD affected individuals from multigenerational families. We are prioritizing rare variants with a frequency of less than 1% in the population that segregate with affected status within each family, as well as being potentially highly penetrant (e.g., protein truncating, missense, or frameshift) or functionally relevant (e.g., 3'UTR, 5'UTR, or splicing). By focusing on rare variants in a familial cohort, we hope to explain a significant portion of the missing heritability in BD, as well as to narrow our current insight on the key biochemical pathways implicated in this complex disorder.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».