Abstract 2530: The anticancer kinase inhibitor dovitinib (TKI258/CHIR258) may have multiple modes of action because it also binds DNA and inhibits topoisomerase I and topoisomerase IIα
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Dovitinib (TKI258/CHIR258) is a kinase inhibitor in phase II development for the treatment of renal cell carcinoma, advanced breast cancer, and relapsed multiple myeloma. Dovitinib is thought to exert anticancer effects through its binding to and kinase inhibition of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). It also strongly inhibits a number of other kinases that are members of the RTK superfamily, including the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR); fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1); platelet-derived growth factor receptor type 3; FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3); stem cell factor receptor (c-KIT) and colony-stimulating factor receptor 1 (CSF1R) all of which may also contribute to its anticancer activity. In terms of its chemical structure dovitinib is a benzimidazole-quinolinone compound. Thus, structurally it resembles the bisbenzimidazole minor groove binding dye Hoechst 33258. Molecular modeling studies of the docking of dovitinib into an X-ray structure of a Hoechst 33258-DNA complex showed that dovitinib could be reasonably accommodated in the minor groove. Dovitinib was shown to bind to DNA by its ability to increase the DNA melting temperature. Changes in the visible absorbance and fluorescence spectrum of dovitinib that occurred upon addition of DNA were also consistent with DNA binding. Because DNA binders are often topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors, the ability of dovitinib to inhibit these DNA processing enzymes was also investigated. Dovitinib inhibited both the decatenation activity and the ATPase activity of topoisomerase IIα in the low micromolar concentration range. Dovitinib was also able to stabilize the topoisomerase IIα-cleavage complex and act as a topoisomerase IIα poison with activity comparable to etoposide as measured by its ability to induce formation of linear DNA. Dovitinib was also examined for its ability to increase phosphorylation of H2AX in K562 cells to determine if it could act as a cellular topoisomerase II poison and induce double strand DNA breaks. Dovitinib was also able to inhibit the topoisomerase I-catalyzed relaxation of DNA. In conclusion, the anticancer activity of dovitinib may result not only from its ability to inhibit multiple kinases, but also from its ability to target topoisomerase I and topoisomerase IIα. Support: CIHR and a Canada Research Chair in Drug Development to BBH and an NIH grant (CA090787) to JCY. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2011;71(8 Suppl):Abstract nr 2530. doi:10.1158/1538-7445.AM2011-2530
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,020 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».