MB-36 * WIP1 AUGMENTS SONIC HEDGEHOG (SHH) SIGNALING AND IS A TARGET IN SHH MEDULLOBLASTOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Sonic Hedgehog (SHH) signaling is active in 30% of childhood medulloblastomas. Dysregulation of p53 signaling is especially prognostic for poor survival in SHH medulloblastoma. But, p53 is mutated in <10% of medulloblastomas. Genomic analyses have demonstrated high-level amplification of PPM1D (WIP1) in p53 wild-type SHH medulloblastomas. WIP1 functions as an oncogene, in part by inactivating p53. We hypothesized that, in the absence of p53 mutation, WIP1 overexpression augments SHH-driven medulloblastoma tumorigenesis and is an important target in the treatment of SHH-active medulloblastomas. WIP1 overexpression in murine granule neuron precursor (GNP) cells enhanced expression of Shh target genes, increased the percentage of cells in S phase, and increased cell viability in response to Shh stimulation. Although WIP1 is known to primarily act through p53 pathways, we found that the interaction between WIP1 and Shh was partially p53-independent. To further understand WIP1 mechanisms in vivo, we developed a mouse in which WIP1 is expressed in the developing brain under control of the Neurod2 promoter (ND2:WIP1). The external granule layer in early post-natal ND2:WIP1 mice exhibited increased proliferation and expression of Shh downstream targets. When ND2:WIP1 transgenic mice were crossed with SmoA1/SmoA1 medulloblastoma-prone mice, medulloblastoma incidence increased and double transgenic SmoA1/SmoA1; ND2:WIP1+ mice demonstrated reduced survival. Conversely, Wip1 knock out significantly suppressed medulloblastoma formation in SmoA1/SmoA1 as well as Tamoxifen-treated Math1-creER; Ptc1 fl/fl mice. Treatment with a lentivirus that knocks down Wip1 or with the WIP1 inhibitor CCT007093 inhibits the effects of Shh stimulation and potentiates the effects of the SHH pathway-inhibiting drugs SANT-1, cyclopamine, or the clinically-relevant LDE225 on the growth of either SmoA1/SmoA1 or Math1-creER + ; Ptc1 fl/fl medulloblastoma cells in vitro. This suggests an important cross-talk between SHH and WIP1 that accelerates tumorigenesis. Our findings also suggest an important role for WIP1 inhibition in the treatment of SHH-active medulloblastomas.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».