Abstract 4249: NGR-TNF, a novel direct-acting vascular targeting agent, does not induce “cytokine-rebound” recruitment of pro-angiogenic bone-marrow derived cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract NGR-TNF, presently in advanced clinical development, is a direct-acting vascular targeting agent coupling the CNGRCG peptide (NGR), homing to angiogenic blood vessels, and tumour necrosis factor alpha (TNF). In order to further elucidate the mechanism of action, we investigated whether NGR-TNF mobilizes bone-marrow derived cells (BMDCs) and growth factors. Herein, treatment with either certain chemotherapy drugs at maximum tolerated dose (e.g. paclitaxel, cyclophosphamide, 5-FU), vascular-disrupting agents (VDAs; e.g. fosbretabulin, Oxi4503), or local irradiation can rapidly induce mobilization and subsequent tumor homing of proangiogenic BMDCs, such as circulating endothelial progenitor cells (CEPs), CD11b/Tie-2-expressing monocytes (TEMs), CD11b+Gr1+ neutrophils and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and CD11b+F4/80+ macrophages. Increase in several growth factors and chemokines, such as SDF-1, G-CSF as well as osteopontin, contribute to the mobilization of BMDCs that colonize the tumour site and induce angiogenesis and rapid tumor regrowth. Lewis lung carcinoma (LLC) cells were subcutaneously implanted into immunocompetent C57BL/6J mice or into GFP+ bone marrow-chimeric mice, obtained by transplanting into lethally irradiated C57BL/6J mice bone marrow cells from UBI-GFP/BL6 donors. Blood was obtained 4 or 24 hours after treatment with either NGR-TNF, VDA, an anti-VEGFR2/flk-1 antibody or saline, by either cardiac puncture or retro-orbital sinus bleeding. Using flow cytometry (LSRII), CEPs were defined as CD45-/CD13+/flk-1+/CD117+/7AAD-, TEMs as CD45+/CD11b+/Tie2+/flk-1+ and MDSCs as CD45+/CD11b+/Gr1+ cells. Levels of circulating growth factors were assessed by ELISAs. When administrated at low doses (optimal biological dose), comparable to doses being used in clinical trials, NGR-TNF causes a decrease of tumor blood vessels density and induces apoptosis of tumor cells and tumor endothelial cells in vivo. It is worth noting that, unlike the above-mentioned treatments, NGR-TNF fails to mobilize or recruit to the tumor site different subtypes of pro-angiogenic BMDCs nor induces growth factors. Therefore, low doses of NGR-TNF exert an antitumor activity without inducing reactive a pro-angiogenic host response, which is likely an important feature for preventing/overcoming resistance and for designing combination therapeutic strategies. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2011;71(8 Suppl):Abstract nr 4249. doi:10.1158/1538-7445.AM2011-4249
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».