NOVEL SHORT-CHAIN ACYL-COA DEHYDROGENASE GENE MUTATION (319 C>T) PRESENTS WITH HYPOTONIA, DEVELOPMENTAL DELAY, MULTICORE MYOPATHY AND CLINICAL HETEROGENEITY AND IS CANDIDATE FOUNDER MUTATION IN ASHKENAZI JEWS
Notice bibliographique
Résumé
Objectives: To characterize the demographic, clinical and biochemical phenotypic spectrum of children with short-chain acyl-CoA dehydrogenase (SCAD) deficiency due to the 319C >T mutation. Methods: Affected children were identified by elevated butyrylcarnitine on serum acylcarnitines (FAB-tandem MS), ethylmalonic aciduria on urine organic acids (GCMS) and/or deficient SCAD activity in cultured skin fibroblasts or biopsied muscle (ETF reduction assay). Genomic DNA was analyzed by PCR of 5'-flanking promoter-region & each of 10 SCAD gene exons in patients & in exon 3 of Ashkenazi Jewish controls.8. Results: We report 7 children (4 male, 3 female), 3 homozygous for the 319 C>T mutation and 4 who are compound heterozygous for the 319C>T and 625G>A mutations. All 7 are of Ashkenazi Jewish origin in which group, on screening, we found a high 319 C>T heterozygote frequency of 1:15 suggesting that this may be a founder mutation with a predicted homozygous birth rate of 1:780 or due to selective advantage. The clinical phenotype is variable with onset from birth to early childhood. Common features include hypotonia (6/7), developmental delay (5/6), myopathy (4/7) characterized by multiminicore changes in two & lipid storage in one, facial weakness (3/7), lethargy (3/7) & congenital abnormalities (3/7). One female with multicore myopathy had progressive external ophthalmoplegia, ptosis and cardiomyopathy with pneumonia and respiratory failure. Two compound heterozygous brothers presented with psychosis, optic atrophy, pyramidal signs, & multifocal white matter abnormalities on MRI brain suggesting additional genetic factors; one had cerebellar ataxia. Biochemical analysis revealed ethylmalonic aciduria (6/6), methylsuccinic aciduria (3/4), elevated butyrylcarnitine (3/5), decreased butyrate oxidation in lymphoblasts (2/4) and decreased SCAD activity in fibroblasts or muscle (3/3). Expression studies of 319 C>T mutation in isolated mouse liver mitochondria confirmed this to be disease causing. 625G>A is a common variant conferring disease susceptibility. Conclusion: We conclude that the wide clinical and biochemical phenotypic variability of this 319C>T mutation suggests that this is a complex multifactorial/polygenic condition that should be screened for in individuals with multicore myopathy, particularly among the Ashkenazi population.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».