CS-08 * SONIC HEDGEHOG SIGNALING PROTECTS ATOH1 FROM DEGRADATION MEDIATED BY THE HECT DOMAIN E3 UBIQUITIN LIGASE HUWE1 IN CEREBELLAR GRANULE NEURON PROGENITORS
Notice bibliographique
Résumé
Cerebellar development requires a balance between several biological processes including proliferation, differentiation and migration. The pro-neural basic helix-loop-helix transcription factor Atoh1 was shown to be a key player controlling the formation of granule neuron progenitors (GNPs). Its uncontrolled levels in collaboration with Sonic Hedgehog (SHH) activation are critical for medulloblastoma (MB) formation, a devastating pediatric tumor that originates from the cerebellum. Because Atoh1 acts as a lineage dependency transcription factor in MB, mechanisms controlling Atoh1 expression are keen interest in the field. However, how this master transcription factor is regulated has remained poorly understood. In our study, we dissected the machinery that regulates Atoh1 in GNPs and in MB. We first identified two phosphorylation sites that regulate Atoh1 stability and function in GNPs. Second, combining tandem affinity purification with an Atoh1 phospho-deficient mutant and multidimensional protein identification technology analysis, we identified the E3 ubiquitin ligase Huwe1 as Atoh1 binding partner. We showed that Atoh1 physically interacted with Huwe1 in a phospho-dependent manner in GNPs, mediating its ubiquitylation whereas Cre-mediated deletion of Huwe1 from postnatal GNPs increased Atoh1 protein levels. Next, we uncovered that SHH regulates Atoh1 stability by preventing its phospho-dependent degradation by Huwe1. In the tumoral context, consistent with Atoh1 upregulation in MBs driven by SHH activation, Huwe1 was found downregulated in primary mouse tumors. In human SHH MB, low HUWE1 expression was found specifically associated with poor prognosis. Overall, our results reveal that SHH and Atoh1 contribute to a positive autoregulatory loop promoting neuronal precursor expansion. Consequently, Huwe1 alterations in SHH MB illustrate the disruption of this developmental mechanism in cancer. This crosstalk between SHH signaling and Atoh1 during cerebellar development highlights a new collaborative network that could be further targeted in MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».