PM-01 * NEURAL DERIVATIVES FROM HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS: A CELLULAR SYSTEM TO STUDY THE ROLE OF Otx2 IN MEDULLOBLASTOMA PROGRESSION
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is the most common malignant primary pediatric brain tumor and is currently divided into 4 subtypes based on different genomic alterations, gene expression profiles and response to treatment: Wnt, Sonic Hedgehog (Shh), Group 3 and Group 4. This extensive heterogeneity has made it difficult to assess the functional relevance of genes to malignant progression. For example, expression of the transcription factor, Orthodenticle homeobox2 (Otx2) is frequently dysregulated in multiple MB variants; however, its role may be subtype-specific. We recently demonstrated that neural precursors derived from transformed human embryonic stem cells (trans-hENs), but not their normal counterparts (hENs), resemble Groups 3 and 4 MB in vitro and in vivo. These trans-hENs have >12-fold overexpression of Otx2. Here, we tested the utility of this model system as a means of dissecting the role of Otx2 in MB using gain and loss of function studies in hENs and trans-hENs respectively. Parallel experiments with MB cells revealed that Otx2 exerts tumor suppressive effects in hEN and Shh MB cells, likely by regulating self-renewal and decreasing expression of pluripotent genes such as Sox2, Lin28A, Oct4 and Nanog. Concomitant to the negative regulation of hESC genes, we observed a decrease in levels of the active histone mark, H3K4me3 at promoter loci of pluripotent genes as well as an increase in Otx2 recruitment at the Sox2 promoter by chromatin immunoprecipitation assays. This was supported by overexpression of Sox2 in Otx2+ Shh MB and hENs that resulted in significant rescue of self-renewal and cell migration. In contrast, Otx2 is oncogenic and promotes self-renewal of trans-hENs and Groups 3/4 MB independent of pluripotent genes. These results demonstrate a cell context-dependent function of Otx2. Our study underscores the value of hESC derivatives as developmental models of MB and for investigating key biological questions related to embryonal childhood cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».