Abstract 1070: New potent inhibitors of the androgen receptor that target its BF3 surface binding site.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In the development and progression of prostate cancer, the androgen receptor (AR) plays a critical role and its hormone/ligand-binding site is the primary therapeutic target for all antiandrogens (eg Bicalutamide, MDV3100) currently used to treat advanced, metastatic forms of this disease. While treatment with these AR inhibitors initially suppresses prostate tumor growth, resistance to these drugs invariably emerges. Accordingly, there exists a clinical need for the development of new AR antagonists with different chemical structures and different mechanisms of action for targeting and inhibiting AR transactivation. To this end, we have focused on a surface pocket on the AR called Binding Function 3 (BF3). Applying iterative in silico screening to millions of chemicals in the ZINC database, coupled with biological screening for AR binding and activity, we identified several compounds that can bind directly to the BF3 pocket and inhibit AR transactivation. Cell-based screening assays for inhibition of a fluorescent ARE-reporter and PSA expression, together with Biolayer Interferometry analysis for measuring binding to the AR, revealed several chemically distinct BF-3 binders that showed significant IC50 inhibitions of the AR in the nano-molar to low micro-molar range. Validation for binding to the BF3 site was performed by x-ray crystallography. Furthermore, none of these compounds were able to displace DHT from the hormone binding site even at concentrations more than 10-fold higher than their IC50 values. In addition to wild type LNCaP prostate cancer cells, these BF3 binders effectively inhibited cell proliferation (MTS assay) and PSA expression in derived MDV3100-resistant prostate cancer cell lines, but had no effect on cell viability of AR-negative prostate cancer cell lines. In summary, we have identified an entirely new class of anti-androgens that bind to the BF3 surface site of the AR and inhibit its transactivation by a mechanism which does not involve binding to its hormone/ligand binding site and thereby bypasses the treatment resistance seen with conventional antiandrogens. (Supported by funds from the PCF, Canada Safeway, and CIHR). Citation Format: Ravi Munuganti, Fuqiang Ban, Huifang Li, Eric LeBlanc, Peter Axerio, Kate Frewin, Emma Tomlinson Guns, Artem Cherkasov, Paul S. Rennie. New potent inhibitors of the androgen receptor that target its BF3 surface binding site. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 1070. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-1070
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».