MB-15 * ACTIVATED Wnt SIGNALING TARGETS Sox2+ TREATMENT-REFRACTORY Shh-DEPENDENT MEDULLOBLASTOMA STEM CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) represents the most frequent malignant pediatric brain tumor. Since MBs characterized by activated sonic hedgehog (Shh) signaling continue to pose significant challenges due to treatment resistance, we aimed to prospectively identify, characterize, and target treatment-refractory Shh-dependent MB stem cells. Using gene expression and clinical outcome data from 325 primary human MBs, we identified Sox2high patients to exclusively represent treatment-refractory Shh MB. In order to prospectively characterize Sox2+ MB stem cells, we took advantage of the CRISPR-Cas9-nickase system to knock-in a P2A-mAG sequence into the Sox2 locus. By using our Sox2 reporter we show enchanced and reduced Sox2 expression in response to small molecule Shh agonists and inhibitors, respectively. Subsequent co-enrichment of Gli1/2 and H3K4me3 at the Sox2 promoter confirmed Sox2 as a downstream target in MB. In order to establish the clinical significance of this mechanism, we treated xenografts with a modified COG ACNS0332 radio/chemo-therapy protocol and prospectively tracked the in vivo evolution of Sox2+ cells. Molecular and functional analyses following treatment yielded an increase in Sox2 expression and self-renewal potential. Given the excellent clinical outcome in Wnt-driven MB patients, we aimed to convert treatment-resistant Sox2high MB into an ostensibly benign tumor using small molecule Wnt agonists. Wnt treatment resulted in a xenograft survival advantage and complete eradication of Sox2+ MB cells. Our work demonstrates mechanistic insight into the regulation of Sox2 by the Shh pathway and the clinical importance of this interaction by identifying Sox2 as a marker of treatment-resistant Shh MB stem cells. Our treatment model has enabled us to prospectively track the evolution of Sox2+ cells in vivo and thereby target these cells upon relapse. We have futher provided evidence for a novel therapeutic approach in converting aggressive MBs into a clinically-treatable tumor, which may improve the overall survival of children with treatment-refractory Shh-dependent MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».