Abstract LB-140: Targeting brain tumour initiating cells using a dual-pronged approach of oncolytic virotherapy and chemotherapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND: Brain tumour initiating cells (BTICs) are stem-like cells hypothesized to mediate tumorigenesis and recurrence in glioblastoma multiforme (GBM). Patient-derived BTICs represent highly relevant preclinical GBM models, forming aggressive, infiltrative tumours in nude mice that closely recapitulate the phenotypic heterogeneity of patient GBMs. BTICs have also been shown to possess mechanisms mediating both chemo- and radio-resistance. Recently, success has been demonstrated in treating BTICs with oncolytic virotherapy (OV), which uses replication-competent viruses to specifically target and kill malignant cells. Myxoma virus (MyxV) is a promising oncolytic candidate, which our lab has shown to be highly efficacious in preclinical GBM models, effectively curing GBM xenografts with a single intra-cranial injection. By contrast, long-term survival is not obtained in MyxV-treated, BTIC-tumour-bearing mice, though survival is prolonged. HYPOTHESIS: We hypothesize that MyxV treatment of BTICs can be improved by utilizing clinically relevant chemotherapeutics identified via high-throughput pharmacoviral screens. RESULTS: We utilized a diverse, comprehensive panel of 80 small molecule inhibitors with preclinical and clinical anti-cancer efficacy to screen for synergy with MyxV treatment in vitro. Multiple candidates have been identified and are currently being validated for synergy (Chou-Talalay method) using a panel of genetically distinct, patient-derived BTICs. Our results implicate multiple potential targets for OV combination therapy, including topoisomerase I and the PI-3K/Akt/mTOR pathway. Target validation is currently underway using shRNA knockdowns and additional targeted inhibitors of these pathways. Further, the mechanism of synergistic cell death during these combination treatments is being explored. In vivo experiments utilizing the dual-pronged pharmacoviral approach are also underway. SIGNIFICANCE: We describe the nature and identity of compounds that carry the potential to sensitize BTICs to MyxV infection. Our findings offer an effective avenue to elucidate resistance mechanisms and develop efficacious combination therapies for targeting disease reservoirs within highly refractory GBMs. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr LB-140. doi:1538-7445.AM2012-LB-140
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».