Discovery of the First Thumb Pocket 1 NS5B Polymerase Inhibitor (BILB 1941) with Demonstrated Antiviral Activity in Patients Chronically Infected with Genotype 1 Hepatitis C Virus (HCV)
Notice bibliographique
Résumé
Combinations of direct acting antivirals (DAAs) that have the potential to suppress emergence of resistant virus and that can be used in interferon-sparing regimens represent a preferred option for the treatment of chronic HCV infection. We have discovered allosteric (thumb pocket 1) non-nucleoside inhibitors of HCV NS5B polymerase that inhibit replication in replicon systems. Herein, we report the late-stage optimization of indole-based inhibitors, which began with the identification of a metabolic liability common to many previously reported inhibitors in this series. By use of parallel synthesis techniques, a sparse matrix of inhibitors was generated that provided a collection of inhibitors satisfying potency criteria and displaying improved in vitro ADME profiles. "Cassette" screening for oral absorption in rat provided a short list of potential development candidates. Further evaluation led to the discovery of the first thumb pocket 1 NS5B inhibitor (BILB 1941) that demonstrated antiviral activity in patients chronically infected with genotype 1 HCV.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».