SC-05 * DOPAMINE RECEPTOR ANTAGONISTS ARE SELECTIVE INHIBITORS OF GLIOBLASTOMA STEM CELLS THROUGH IMPAIRMENT OF AUTOPHAGY
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma is an incurable cancer. The tumorigenic potential of glioblastoma resides within cells with a stem cell phenotype called glioblastoma stem cells. In order to identify novel glioblastoma drugs, we interrogated a library of 680 neuromodulatory compounds for their activity on glioblastoma derived neural stem cells (GNS), normal human fetal neural stem (NS) cells and normal fibroblasts to identify selective inhibitors. Compounds modulating dopaminergics, serotonergics and cholinergics pathways are enriched in the hits. In particular, two dopamine receptor antagonists demonstrated great selectivity for GNS cells and were synergistic with the chemotherapeutic drug temozolomide. These compounds reduced the clonogenic potential of primary glioblastoma cells and the growth of glioblastoma xenografts. Primary glioblastoma tumor and GNS cells expressed dopamine receptor. Mechanistic studies by pharmalogical inhibition and genetic knockdown of dopamine receptor suppressed glioblastoma stem cells growth and the ERK1/2 pathway. Furthermore, genome wide expression array showed downregulation of genes involved in cell cycle progression and upregulation of genes involved in autophagy. Further investigation revealed accumulations of autophagic vacuole with increased p62 suggesting a block in autophagy leading to cell death. This study identified new candidates for glioblastoma therapy and suggests neurochemical modifications should be focus for further drug development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».