GE-09 * COMBINED HEREDITARY AND SOMATIC MUTATIONS OF REPLICATION ERROR REPAIR GENES RESULT IN RAPID ONSET OF ULTRA-HYPERMUTATED MALIGNANT BRAIN TUMORS IN CHILDREN
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Biallelic Mismatch Repair Deficiency (bMMRD) Syndrome is a childhood cancer predisposition syndrome with a wide tumor spectrum where malignant brain tumors predominate. Mismatch repair and DNA polymerase proofreading are two components necessary to repair DNA replication − associated mutations. The consequences of disruption to both repair components in humans are not well studied. Furthermore, it is unknown how defects in DNA repair processes cause and perpetuate childhood CNS tumorigenesis. METHODS: We analyzed17 bMMRD cancers using genome, exome sequencing and microarrays. Additionally, we sequenced non-neoplastic tissues from patients and compared the mutational landscape of bMMRD tumors to a reference data set of all childhood and adult cancers. RESULTS: BMMRD malignant brain tumors harbored massive numbers of substitution mutations (>250/Mb), which was greater than all childhood and most adult cancers (>7,000 analyzed). These cancers lacked copy number alterations (p < 0.01) and microsatellite instability as seen in sporadic glioblastoma and adult deficient MMR cancers respectively. These mutation signatures and numbers are unique and diagnostic of childhood germ-line bMMRD (P < 10−13). Strikingly, all ultra-hypermutated bMMRD cancers acquired early and conserved somatic mutations in DNA polymerases ɛ or δ. Polymerase driver mutations resulted in a unique mutation signature reflective of the repair processes and unique to MMRD/polymerase mutant cancers. Sequential tumor biopsy analysis revealed that MMR mutations and combined MMRD/polymerase mutations add a log-scale increment to cancer mutation load. BMMRD/polymerase mutant cancers rapidly amass mutations (∼600 mutations/cell division), reaching a threshold of ∼20,000 exonic mutations in <6 months. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Early-onset brain tumors from bMMRD patients offer an unobstructed view of mutation types and secondary pathways that drive carcinogenesis. We suggest a new mechanism of cancer progression where mutations develop in a rapid burst after ablation of replication repair. The high mutation load and threshold may be this cancer's Achilles' heel, exploitable for diagnosis and therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».