ET-35 * PACRITINIB: A NOVEL JAK/STAT INHIBITOR WITH TRANSLATIONAL RELEVANCE FOR GBM
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma multiforme (GBM) is characterized by an aggressive clinical course, therapeutic resistance, and striking molecular heterogeneity. GBM-derived brain tumor initiating cells (BTICs) closely model this molecular heterogeneity and may have a key role in tumor recurrence and therapeutic resistance. Recent evidence, from our lab and others, indicates that the Janus kinase (JAK)2/signal transducer and activator of transcription (STAT)3 signaling pathway is an important mediator of tumor cell survival, growth, and invasion in a large group of GBMs. Thus, inhibition of the JAK/STAT3 pathway may hold great promise as a therapeutic strategy for GBM. However, to date, drugs targeting activated STAT3 in clinically relevant models have not been successfully transitioned into clinical studies. Here we investigated the efficacy of a novel JAK/STAT inhibitor, Pacritinib, in BTIC lines cultured from GBM patients. Pacritinib is currently in a multicenter, randomized, Phase 3 trial comparing its efficacy and safety with that of best available therapy in patients with primary myelofibrosis. In GBM BTICs, Pacritinib administration resulted in on-target JAK2/STAT3 inhibition at 1-2 µΜ that dramatically reduced cell survival in a large number of lines, regardless of endogenous MGMT promoter methylation or EGFR, PTEN, and TP53 mutational status. Pacritinib was also found to cross the blood-brain barrier in NOD-SCID mice, by liquid chromatography-mass spectrophometry, with no toxicity observed on repeated administration of up to 200mg/kg per day by oral gavage. Previous studies on different JAK/STAT3 inhibitors, by others and us, demonstrated toxicity at doses required to shut-off STAT3 signaling and achieve tumour cell death in vivo. We are currently investigating the actions of Pacritinib in orthotopic BTIC xenograft animal survival studies. Given its previously established human safety profile and demonstrated activity in the clinically relevant BTIC model, Pacritinib may hold considerable promise for clinical translation in GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».