Telomere dysfunction in prostatic carcinogenesis: The crognostic importance of telomere length in HPIN (high-grade prostatic intraepithelial neoplasia)
Notice bibliographique
Résumé
Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 47, 2006 4992 One of the major types of genetic instability in human malignancies is characterized by abnormal karyotypes, featuring both structural and numerical chromosome abnormalities and is termed chromosomal instability (CIN). CIN has been demonstrated in both carcinoma of the prostate (CaP) and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HPIN). Both the chromosomal and genetic changes observed in HPIN are similar to those seen in primary CaP. Telomeres are the terminal repeated DNA sequence associated with specific binding proteins of eukaryotic chromosomes. Natural shortening of telomeres with each cell division has been thought to act as a mitotic clock limiting the replicative potential of the cell. Excessive telomere shortening leads to end-to-end chromosomal fusion thereby to unstable chromosomal rearrangements and cell death. This laboratory previously found a significant decrease in telomere length in both HPIN and CaP in comparison to normal prostatic epithelium and more erosion evident in HPIN in the discrete regions of the prostate containing CaP. Therefore we hypothesise that the loss of telomere integrity and the resulting chromosomal instability (CIN) is an early fundamental event in CaP oncogenesis and that measurement of telomere length in HPIN associated with telomere dysfunction will provide prognostic information about progression to CaP and clinical outcome. We have analysed sextant core biopsies from 80 patients with HPIN from 1998-2000 (41 diagnosed subsequently with CaP and 39 without CaP on rebiopsy) with a minimum clinical and pathological follow up of 4 years. To correlate the morphology of fluorescently labelled and DAPI-counterstained tissue sections containing HPIN, an adjacent H&E section has been obtained for each biopsy studied. To examine telomere length distribution within HPIN in the cohort, we have used quantitative fluorescence in-situ hybridisation (Q-FISH) analysis of interphase nuclei in paraffin embedded sections with directly labelled telomere specific PNA probes as the resulting fluorescence emission is known to be directly proportional to telomere length. Internal control probes for centromere intensity have also been used. Current pathways of HPIN to CaP involving genes such as PTEN and ETS transcription factors are simultaneously being investigated. Statistical associations between telomere length in the HPIN sample, gene detection and the subsequent diagnosis of cancer and the Gleason score will be reported. These analyses will help determine whether telomere erosion provides a useful biomarker for the development of prostate cancer and reveal mechanisms underlying genomic instability in this neoplasm.
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| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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