Rearrangement of the Extracellular Domain/Extracellular Loop 1 Interface Is Critical for Thyrotropin Receptor Activation
Notice bibliographique
Résumé
The thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) is a G protein-coupled receptor (GPCR) with a characteristic large extracellular domain (ECD). TSHR activation is initiated by binding of the hormone ligand TSH to the ECD. How the extracellular binding event triggers the conformational changes in the transmembrane domain (TMD) necessary for intracellular G protein activation is poorly understood. To gain insight in this process, the knowledge on the relative positioning of ECD and TMD and the conformation of the linker region at the interface of ECD and TMD are of particular importance. To generate a structural model for the TSHR we applied an integrated structural biology approach combining computational techniques with experimental data. Chemical cross-linking followed by mass spectrometry yielded 17 unique distance restraints within the ECD of the TSHR, its ligand TSH, and the hormone-receptor complex. These structural restraints generally confirm the expected binding mode of TSH to the ECD as well as the general fold of the domains and were used to guide homology modeling of the ECD. Functional characterization of TSHR mutants confirms the previously suggested close proximity of Ser-281 and Ile-486 within the TSHR. Rigidifying this contact permanently with a disulfide bridge disrupts ligand-induced receptor activation and indicates that rearrangement of the ECD/extracellular loop 1 (ECL1) interface is a critical step in receptor activation. The experimentally verified contact of Ser-281 (ECD) and Ile-486 (TMD) was subsequently utilized in docking homology models of the ECD and the TMD to create a full-length model of a glycoprotein hormone receptor.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».