METB-08INHIBITION OF HEXOKINASE 2 USING TUMOR GLYCOLYSIS INHIBITORS IDENTIFIED THROUGH A DRUG SCREEN INHIBITS GLIOBLASTOMA GROWTH IN VITRO AND IN VIVO
Notice bibliographique
Résumé
Current research in cancer has demonstrated that normal and cancer cells use glucose differently. Normal cells will use glycolysis and oxidative phosphorylation to generate ATP, whereas proliferating tumor cells have additional demands including biomass generation and harbor glycolysis rates up to 200 times higher than normal cells. To generate biomass, proliferating tumor cells preferentially use the Warburg effect or aerobic glycolysis and in the process consume less oxygen and produce large amounts of lactate. Our ongoing work has demonstrated that hexokinase 2 (HK2) but not HK1 or HK3 is a critical mediator of the Warburg effect in glioblastomas (GB). Currently, no direct inhibitor of HK2 exists. By using a systems biology approach and a rationale drug screen we identified several azole antifungal agents as inhibitors of tumor metabolism that reduce proliferation, lactate production, glucose uptake in GB cells but not in primary normal human astrocytes or normal neural stem cells. Dynamic metabolic flux analysis with 13C-labeling experiments followed by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) demonstrated that GB cell lines and GB glioma stem cell cultures treated with several azoles reduced some pro-anabolic glycolytic intermediates. Loss of HK2 in GB cells dampened the effect of several azoles suggesting that the mechanism of action is mediated in part through HK2. Furthermore, we tested several azole compounds known to cross the blood brain barrier in vivo. Clinically achievable doses of azoles as single agents increased survival in several orthotopic xenograft GB mouse models. Current studies are underway to determine the oncogenic molecular pathways inhibited by these drug compounds and whether azole treatment with the current standard of care (temozolomide and radiation) has a synergistic effect in vivo. In summary, the azole class of antifungals may represent a new way of targeting tumor metabolism in tumors dependent on aerobic glycolysis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».