Design and Development of NS5B Polymerase Non‐nucleoside Inhibitors for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection
Notice bibliographique
Résumé
The hepatitis C virus (HCV) infects an estimated 130–170 million people worldwide and is associated with life‐threatening liver diseases. The recent introduction of the first two HCV direct‐acting antivirals (DAAs) as a complement to the interferon/ribavirin standard of care has provided patients with improved outcomes. Still, 25–30% of subjects infected with genotype 1 HCV do not respond adequately to treatment owing to the emergence of resistant virus and many suffer from severe side effects. A paradigm shift towards the development of interferon‐free combinations of DAAs with complementary modes of action is currently taking place. Virally encoded proteins and enzymes have become the target of HCV drug discovery efforts and several promising new agents are currently being evaluated in the clinic for treatment of chronic HCV infection. The NS5B RNA‐dependent RNA polymerase is responsible for replication of viral RNA and plays a pivotal role in the virus life cycle. NS5B is undoubtedly the most druggable HCV target and is susceptible to several classes of allosteric inhibitors that bind to four distinct sites on the enzyme. This chapter describes successful strategies that have led to the discovery of HCV NS5B antivirals. It is divided according to allosteric sites and describes how each of the known families of inhibitors was discovered, characterized and optimized to provide clinical candidates. When available, the strategies adopted by medicinal chemists to optimize initial leads and address challenges and liabilities encountered on the path to candidate selection are described, along with reported clinical outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».