2β-(<i>N</i>-Substituted Piperazino)-5α-Androstane-3α,17β-Diols: Parallel Solid-Phase Synthesis and Antiproliferative Activity on Human Leukemia HL-60 Cells
Notice bibliographique
Résumé
Leukemia is the most common cancer affecting children. A steroid possessing a methylpiperazine nucleus was recently reported to inhibit the proliferation of HL-60 leukemia cells. To speed up the development of this promising potential new drug, we generated libraries of analogues using parallel solid-phase organic synthesis (SPOS). A 6-step sequence of reactions, starting from dihydrotestosterone, afforded a steroidal 2,3alpha-epoxide, which was selectively opened to give, after N-Fmoc protection, a diol with suitable stereochemistry. The difference of reactivity between 3alpha-OH and 17beta-OH was then used to allow the regioselective coupling of 17beta-OH to chloro-activated butyldiethylsilane polystyrene. We next generated three libraries of 2beta-piperazinyl-5alpha-androstane-3alpha,17beta-diol N-derivatives with 1, 2, or 3 levels of molecular diversity in acceptable yields and purities for our biological screening assay. Several members of these libraries were more potent than the lead compound, especially five members with a proline as the first level of diversity and a cyclohexylcarbonyl, methylbutyryl, cyclohexylacetyl, cyclopentylpropionyl, or hexanoyl as the second level of diversity. They efficiently inhibited HL-60 cell proliferation with IC50 values of 0.58, 0.66, 1.78, 1.98, and 2.57 microM, respectively. The present work demonstrates the potential of our SPOS approach for the optimization of a new class of cytotoxic agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».