Zebrafish Xenotransplantation and Focused Chemical Genomics: A Preclinical Therapeutic Model For T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a high-risk subset of ALL, for which there is a need for new therapeutic strategies and efficient preclinical screening methods. We have pioneered an innovative zebrafish human cancer xenotransplantation (XT) model to examine drug-tumor interactions in vivo. T-ALL cell lines and primary patient T-ALL samples were microinjected into 48-hour zebrafish embryos, a stage at which the adaptive immune system has not yet developed. Fluorescent labelling of tumor cells prior to injection and use of casper pigment mutant fish facilitates evaluation of drug response both by direct observation in transparent fish and enumeration of human cells following embryo dissociation. Proliferation rates are rapidly determined by directly counting fluorescent cells using in silico-based programs and/or utilizing immunohistochemical approaches to distinguish human cancer cells from host cell populations. T-ALL cell lines harboring defined mutations in the NOTCH1, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT and mTOR pathways differentially responded to targeted inhibition using the γ-secretase inhibitor Compound E, triciribine, and rapamycin, when xenografted into embryos, consistent with responses in vitro. Primary patient-derived T-ALL bone marrow samples similarly engrafted and proliferated in zebrafish embryos. Using this in vivo chemical genomic approach, a targetable mutation sensitive to γ-secretase inhibition was identified from the diagnostic bone marrow sample of a child with T-ALL, which was confirmed by exome Sanger sequencing, and validated as a gain-of-function mutation in the NOTCH1 gene by luciferase assay and Western blot. Focused chemical genomics using the zebrafish T-ALL XT model provides a means of tailoring therapy using a real time in vivo assay that more accurately recapitulates the tumor microenvironment than in vitro methods and more rapidly than mouse xenografts. Moreover, the efficiency and cost-effectiveness of this innovative platform provides a novel intermediary for the prioritization of much-needed drug candidates in the preclinical pipeline. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».