Abstract 3888: Molecular profiling of sequential biopsies in patients with metastatic colorectal cancer identifies genomic alterations that evolve during first-line therapy and could have therapeutic implications: A prospective study to identify molecular mechanisms of clinical resistance (QCROC-01: NCT00984048).
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Therapeutic resistance remains a major obstacle in metastatic colorectal cancer (mCRC) and biomarkers to guide treatment are essential to improving survival and quality of life in mCRC patients. A biopsy-driven prospective study was designed to identify biomarkers and mechanisms of resistance to a standard first-line therapy in patients with mCRC which could be useful in guiding treatment selection (QCROC-01; NCT00984048). We also hoped to recognize molecular changes over time, or resulting from the selection pressure of treatment, which could have implications for subsequent therapy. This study is ongoing and approved at thirteen sites with one-hundred patients enrolled so far. Patients with mCRC receiving FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin) with bevacizumab consented to three needle core tumour biopsies at pre-treatment and at the time of resistance. The rate of both patient and physician acceptance of biopsies has steadily risen with time and experience. Serial bloods were also collected for proteomic analysis and circulating tumor DNA. Twenty-five biopsy samples were profiled using exome sequencing (tumor and germ line), RNAseq, low pass genome sequencing and miRNA analysis. Differential gene expression analysis revealed signatures associated with clinical response and resistance when comparing tumours obtained pre- and post-treatment. We detect changes in variant allele fraction including both depletion and enrichment of individual somatic mutations over the course of treatment, the latter of which may indicate subclonal and acquired “driver” mutations that confer therapeutic resistance. A small number of genes show recurrent evidence for changes in clonal enrichment at the time of relapse across multiple patients. These could also represent therapeutic targets for subsequent therapy for these patients, and as such, represent new treatment opportunities. Our findings provide insights into tumor evolution during first-line chemotherapy of mCRC that may hold clues to optimize current first-line therapeutic decision making and identifies potential target pathways for second-line stratification of patients. This study is part of the Canadian Colorectal Cancer Consortium which is a multi-site collaboration funded by the Terry Fox Research Institute and le fonds de recherche du québec - santé. Citation Format: Suzan McNamara, Ryan Morin, Mathilde Couëtoux du Tertre, Rosemary McCloskey, Rebecca Johnston, Daniel Fornika, Benoit Samson, Bernard Lespérance, Thierry Alcindor, Yoo-Joung Ko, Richard Dalfen, Eve St-Hilaire, Lucas Sideris, Felix Couture, Hans Prenen, Sabine Tejpar, Ronald Burkes, André Constantin, Errol Camlioglu, Adriana Aguilar, Adrian Gologan, Benoit Têtu, Celia M. Greenwood, Cyrla Hoffert, Samia Qureshi, Zuanel Diaz, Maud Marques, Micheal Witcher, Thérèse Gagnon-Kugler, Petr Kavan, Gerald Batist. Molecular profiling of sequential biopsies in patients with metastatic colorectal cancer identifies genomic alterations that evolve during first-line therapy and could have therapeutic implications: A prospective study to identify molecular mechanisms of clinical resistance (QCROC-01: NCT00984048). [abstract]. In: Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 3888. doi:10.1158/1538-7445.AM2015-3888
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».