Genome-wide characterization of genetic and functional dysregulation in autism spectrum disorder
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Autism spectrum disorder (ASD) is a range of major neurodevelopmental disabilities with a strong genetic basis. Yet, owing to extensive genetic heterogeneity, multiple modes of inheritance and limited study sizes, sequencing and quantitative genetics approaches have had limited success in characterizing the complex genetics of ASD. Currently, only a small fraction of potentially causal genes—about 65 genes out of an estimated severalhundred—are known based on strong genetic evidence. Hence, there isa critical need for complementary approaches to further characterize the genetic basis of ASD, enabling development of better screening and therapeutics. Here, we use a machine-learning approach based on a human brain-specific functional gene interaction network to present a genome-wide prediction of autism-associated genes, including hundreds of candidate genes for which there is minimal or no prior genetic evidence. Our approach is validated in an independent case-control sequencing study of approximately 2,500families. Leveraging these genome-wide predictions and the brain-specificnetwork, we demonstrate that the large set of ASD genes converges on a smaller number of key cellular pathways and specific developmental stages of the brain. Specifically, integration with spatiotemporal transcriptome expression data implicates early fetal and midfetal stages of the developing human brain in ASD etiology. Likewise, analysis of the connectivity of topautism genes in the brain-specific interaction network reveals the breadthof autism-associated functional modules, processes, and pathways in the brain. Finally, we identify likely pathogenic genes within the most frequent autism-associated copy-number-variants (CNVs) and propose genes and pathways that are likely mediators of autism across multiple CNVs. All the predictions, interactions, and functional insights from this work are available to biomedical researchers at asd.princeton.edu .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».