MB-22ACTIVATED Wnt SIGNALING FOR THE THERAPEUTIC TARGETING OF TREATMENT-REFRACTORY MEDULLOBLASTOMA STEM CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Brain tumors represent the leading cause of childhood cancer mortality, of which medulloblastoma (MB) is the most frequent malignant pediatric brain tumor. Current molecular subgroups of MB recognize distinct disease entities of which activated Wnt signaling (monosomy 6, exon 3 mutations in CTNNB1, and Wnt gene signature) is associated with a distinct subgroup and the best overall outcome. In contrast, only non-Wnt MBs are characterized by metastatic disease, increased rate of recurrence, and poor overall survivorship. Given the excellent clinical outcome in patients with Wnt-driven MB, we aimed to convert treatment-resistant MB subgroups into an ostensibly benign tumor through selective targeting by small molecule Wnt agonists (Wnt3A), GSK3 inhibitors (CHIR99021), and transgenic lines containing a stabilized beta-catenin mutant. Activated Wnt signaling resulted in decreased in vitro self-renewal and promoted differentiation within primary human MB stem cells. The clinical relevance of these findings were demonstrated with an in vivo survival advantage in mice containing orthotopic injections of cells containing a stabilized beta-catenin mutant representative of constitutively active Wnt signaling. Xenografts generated from Wnt-activated tumors were much smaller in size, maintained a much lower rate of proliferation, and reduction in key MB stem cell self-renewal genes (Bmi1, Sox2, Msi1, FoxG1). Our work establishes activated Wnt signaling as a novel treatment paradigm in childhood MB, while providing evidence for the context-specific tumor suppressive function of the canonical Wnt pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».