HG-53HYPERMUTATION AND NEOANTIGEN FORMATION PREDICT RESPONSE TO IMMUNE CHECKPOINT INHIBITION IN CHILDHOOD BIALLELIC MISMATCH REPAIR DEFICIENT GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Recurrent glioblastomas are universally lethal and common in the context of an aggressive cancer predisposition syndrome termed biallelic mismatch repair deficiency (bMMRD). bMMRD results in rapid onset of childhood cancers characterized by a high mutational burden. Evidence suggests that high mutation and neoantigen loads are associated with response to immune checkpoint inhibition (ICI). Exome sequencing and neoantigen prediction was performed on 37 bMMRD cancers and compared to childhood and adult neoplasms. Mutation and neoantigen load in bMMRD tumors were compared to adult melanomas, colorectal cancers and lung carcinomas that were responsive to ICIs. ICI were offered to bMMRD patients with recurrent tumors. bMMRD glioblastoma (n = 20) had significantly higher mutational load than sporadic pediatric and adult gliomas (p < 0.0001). bMMRD glioblastoma with secondary polymerase mutations had the highest mutation load (mean 17,740 + /-7703) in humans with mean neoantigen load 7-16 times higher than immunoresponsive adult tumors (p = 0.00001). Spatial and temporal sampling of individual bMMRD tumors revealed large variations in mutation and neoantigen landscape which is related to prior therapy. Based on these preclinical data, 6 bMMRD patients with recurrent glioblastoma are being treated with ICI with clinically significant and profound radiological responses. This report is the first to delineate the mutable nature of the neoantigen landscape in cancers where new mutations are constantly arising due to lack of replication repair. The encouraging responses of recurrent malignant brain tumors to immune checkpoint inhibition may have implications for other hypermutant cancers arising from primary (genetic predisposition) or secondary somatic mismatch repair deficiency
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».