A Highly Conserved gp120 Inner Domain Residue Modulates Env Conformation and Trimer Stability
Notice bibliographique
Résumé
Previous studies have shown that highly conserved residues in the inner domain of gp120 are required for HIV-1 envelope glycoprotein (Env) transitions to the CD4-bound conformation (A. Finzi, S. H. Xiang, B. Pacheco, L. Wang, J. Haight, et al., Mol Cell 37:656-667, 2010, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.02.012; A. Desormeaux, M. Coutu, H. Medjahed, B. Pacheco, A. Herschhorn, et al., J Virol 87:2549-2562, 2013, http://dx.doi.org/10.1128/JVI.03104-12). Moreover, W69, a highly conserved residue located at the interface between layer 1 and layer 2 of the inner domain, was recently shown to be important for efficient Env recognition by CD4-induced (CD4i) antibodies capable of potent antibody-dependent cellular cytotoxicity (W. D. Tolbert, N. Gohain, M. Veillette, J. P. Chapleau, C. Orlandi, et al., 2016, Structure 24:697-709, http://dx.doi.org/10.1016/j.str.2016.03.005; S. Ding, M. Veillette, M. Coutu, J. Prevost, L. Scharf, et al., 2016, J Virol 90:2127-2134, http://dx.doi.org/10.1128/JVI.02779-15). We evaluated the contribution of the hydrophobicity of W69 to conformational changes of Env by replacing it with a series of residues with aliphatic or aromatic side chains of decreasing chain length. We have found that the hydrophobicity of residue 69 is important for Env processing, CD4 binding, and its transition to the CD4-bound conformation. The most deleterious effect was observed when W69 was replaced with alanine or glycine residues. However, the functions lost due to W69 mutations could be progressively restored with amino acids of increasing aliphatic chain length and fully recovered with residues bearing an aromatic ring. Interestingly, poor CD4 binding of W69A could be fully restored by introducing a compensatory mutation within layer 2 (S115W). Structural studies of HIV-1 gp120 coree W69A/S115W mutant bound to the CD4 peptide mimetic M48U1 and Fab of anti-cluster A antibody N60-i3 revealed no perturbations to the overall structure of the double mutant compared to the wild-type protein but identified higher mobility within the interface between layer 1 and layer 2, the bridging sheet region, and the CD4 binding site.IMPORTANCE HIV-1 Env transitions to the CD4-bound conformation are required for viral entry. Previous studies identified a highly conserved residue of the inner domain, W69, as being involved in these conformational transitions (A. Finzi, S. H. Xiang, B. Pacheco, L. Wang, J. Haight, et al., Mol Cell 37:656-667, 2010, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.02.012). Here, we show that W69, located at the interface between gp120 and gp41 in the PGT151-bound trimer, plays a critical role in the interprotomer signaling induced by CD4 binding. This new information might be useful in immunogen design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».