Mass spectrometric characterization of the hypoxia‐inducible factor (HIF) stabilizer drug candidate BAY 85‐3934 (molidustat) and its glucuronidated metabolite BAY‐348, and their implementation into routine doping controls
Notice bibliographique
Résumé
The development of new therapeutics potentially exhibiting performance‐enhancing properties implicates the risk of their misuse by athletes in amateur and elite sports. Such drugs necessitate preventive anti‐doping research for consideration in sports drug testing programmes. Hypoxia‐inducible factor (HIF) stabilizers represent an emerging class of therapeutics that allows for increasing erythropoiesis in patients. BAY 85‐3934 is a novel HIF stabilizer, which is currently undergoing phase‐2 clinical trials. Consequently, the comprehensive characterization of BAY 85‐3934 and human urinary metabolites as well as the implementation of these analytes into routine doping controls is of great importance. The mass spectrometric behaviour of the HIF stabilizer drug candidate BAY 85‐3934 and a glucuronidated metabolite (BAY‐348) were characterized by electrospray ionization‐(tandem) mass spectrometry (ESI‐MS(/MS)) and multiple‐stage mass spectrometry (MS n ). Subsequently, two different laboratories established different analytical approaches (one each) enabling urine sample analyses by employing either direct urine injection or solid‐phase extraction. The methods were cross‐validated for the metabolite BAY‐348 that is expected to represent an appropriate target analyte for human urine analysis. Two test methods allowing for the detection of BAY‐348 in human urine were applied and cross‐validated concerning the validation parameters specificity, linearity, lower limit of detection (LLOD; 1–5 ng/mL), ion suppression/enhancement (up to 78%), intra‐ and inter‐day precision (3–21%), recovery (29–48%), and carryover. By means of ten spiked test urine samples sent blinded to one of the participating laboratories, the fitness‐for‐purpose of both assays was provided as all specimens were correctly identified applying both testing methods. As no post‐administration study samples were available, analyses of authentic urine specimens remain desirable. Copyright © 2016 John Wiley & Sons, Ltd.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».