An international, biomarker-directed, randomized, phase II trial of AZD1775 plus paclitaxel and carboplatin (P/C) for the treatment of women with platinum-sensitive, <i>TP53</i>-mutant ovarian cancer.
Notice bibliographique
Résumé
5506 Background: Data suggest synthetic lethality when TP53-deficient cells are exposed to genotoxic drugs plus the Wee1 inhibitor AZD1775 (MK-1775). AZD1775 plus C was well tolerated in patients (pts) with advanced solid tumors (NCT00648648). This current two-part study (NCT01357161) evaluated the efficacy of AZD1775 plus P/C compared with P/C alone in women with TP53-mutant OC. Methods: After confirming a dose of AZD1775 (225 mg bid; capsules) in 15 pts in part 1, pts in part 2 received AZD1775 or placebo bid for 2.5 days plus P (175 mg/m2; IV) and C (AUC5; IV) on day 1 per 21-day treatment cycle, until progression or the completion of six cycles. Primary objectives: PFS (enhanced [volumetric] RECIST v1.1, criterion for superiority = P< 0.1), safety and tolerability (CTCAE v4.0). Secondary objectives: PFS (RECIST v1.1), ORR (enhanced RECIST v1.1, CA-125 levels) and OS. Results: 121 pts with confirmed TP53 mutations were randomized, 59 and 62 to AZD1775/P/C and P/C, respectively. PFS by independent central review (~57% maturity) was greater with AZD1775/P/C compared with P/C alone (enhanced RECIST: HR 0.63, 80% CI 0.45, 0.89, 95% CI 0.38, 1.06, P= 0.080, median 34.14 vs 31.86 weeks; RECIST: HR 0.55, 80% CI 0.39, 0.79, 95% CI 0.32, 0.95, P= 0.030, median 42.86 vs 34.86 weeks). ORRs were 81.4% vs 75.8% (difference 5.6%, 95% CI for difference –9.4, 20.2, P= 0.459) with AZD1775/P/C vs P/C, respectively. Best response rates based on CA-125 criteria were 81.35% vs 74.19% with AZD1775/P/C vs P/C, respectively. OS data are immature. Most common adverse events (AEs) were nausea (78.0% vs 60.0% for AZD1775/P/C vs P/C, respectively), diarrhea (74.6% vs 36.7%), alopecia (54.2% vs 66.7%) and fatigue (54.2% vs 55.0%). 85 pts had grade ≥ 3 AEs (78.0% vs 65.0% for AZD1775/P/C vs P/C, respectively), 36 pts had serious AEs (40.7% vs 20.0%) and 25 pts had AEs resulting in discontinuation (20.3% vs 21.7%). Conclusions: AZD1775/P/C was associated with a significant increase in PFS when compared with P/C alone, met the preset primary and secondary PFS efficacy bar for clinical importance, and showed acceptable tolerability in women with TP53-mutant OC. Clinical trial information: NCT01357161.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».