Abstract 2922: Loss of retinoblastoma protein dysregulates HIF1-mediated genetic programs, and promotes tumor cell invasiveness and neuroendocrine differentiation in prostate cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Loss of tumour suppressor proteins, such as the retinoblastoma protein (Rb), results in tumour progression and metastasis. Metastasis is facilitated by low oxygen availability within the tumour that is detected by hypoxia inducible factors (HIFs). The HIF1 complex, HIF1α and its dimerization partner the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT), is the master regulator of the hypoxic response. Previously, we demonstrated that Rb represses the transcriptional response to hypoxia by virtue of its association with HIF1. In this report, we further characterized the role of Rb in HIF1-regulated genetic programs by stably ablating Rb expression with retrovirally-introduced short hairpin RNA in LNCaP and 22rV1 human prostate cancer cells. DNA microarray analysis revealed that Rb regulates specific chromosomal gene clusters and loss of Rb in conjunction with hypoxia leads to dysregulation of HIF1-regulated genetic programs that promote cell invasion and neuroendocrine differentiation. Gene ontology analysis of the hypoxia-inducible genes sensitive to loss of Rb revealed that a significant portion of these genes are involved in neuroendocrine differentiation (NED), specifically ENO2, KISS1R and HTR5A. ENO2 is the bonafide marker of neuroendocrine differentiation and it's presence is a signature of late stage castrate resistant prostate cancer. Furthermore, we have functional evidence KISS1R is linked to intracellular calcium mobilization in 22RV1 cells. We have demonstrated that increased expression of HIF-regulated genes in response to loss of Rb activates Akt and ERK signaling pathways and promotes neuroendocrine differentiation and invasion. Inhibition of these signaling pathways significantly decreased actin polymerization in LNCaP cells. For the first time, we have established a direct link between hypoxic tumour environments, Rb inactivation and progression to late stage metastatic neuroendocrine prostate cancer. Understanding the molecular pathways responsible for progression of benign prostate tumours to metastasized and lethal forms will aid in the development of more effective prostate cancer therapies. Citation Format: Mark Labrecque, Mandeep Takhar, Rebecca J. Nason, Stephanie Santacruz, Kevin Tam, Shabnam Massah, Anne Haegert, Robert Bell, Manuel Altamirano-Dimas, Colin Collins, Frank Lee, Gratien Prefontaine, Michael Cox, Timothy Beischlag. Loss of retinoblastoma protein dysregulates HIF1-mediated genetic programs, and promotes tumor cell invasiveness and neuroendocrine differentiation in prostate cancer cells. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 2922.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».