Paternal Exposure to Cyclophosphamide Leads to a Dampened DNA Repair Response and Enhanced DNA Damage in 8-Cell Embryos.
Notice bibliographique
Résumé
The treatment of male rats with cyclophosphamide (CPA), a commonly used anticancer alkylating agent, results in adverse progeny outcomes that range from increased pre- and post-implantation loss to growth retardation and congenital malformations. The DNA damage introduced by CPA in male germ cells is recognized by maternally stored repair proteins in the early zygote. Phosphorylated H2AX (gammaH2AX) foci, a mark of DNA double strand breaks, are increased biphasically in the male pronuclei of zygotes sired by CPA treated males. Poly(ADP-ribose) polymerase-1(PARP-1), activated by both single and double strand DNA breaks, is substantially elevated in both parental genomes in the zygote. We hypothesize that the ability of subsequent cleavage stages embryos to activate a repair response will determine their fate. We used two markers to assess DNA repair capacity. The first, 53BP1, is a component of the non-homologous end joining repair pathway. The second, poly(ADP-ribose) polymer (PAR), is the product of PARP activity and recruits the DNA repair proteins involved in homologous recombination and base excision repair pathways to sites of damage. The formation of micronuclei was used as a measure of DNA damage accumulation and outcome of the repair process. Male Sprague-Dawley rats were gavaged daily with saline or 6mg/kg/day of CPA for 4 weeks prior to mating to two naturally cycling pro-estrous females. Eight cell embryos were collected on gestation day 3 and prepared for the detection of 53BP1 and PAR by immunofluorescence; DNA was counterstained with propidium iodide. Images were acquired using confocal microscopy and analyzed with Imaris software. The numbers of embryos evaluated for each endpoint ranged from 33 to 83. 53BP1 immunoreactivity was found homogenously distributed in nuclei and in the endoplasmic reticulum. The mean intensity of nuclear 53BP1 was lower by almost 50% in the embryos sired by CPA treated males compared to control 8 cell embryos. PAR was also homogenously distributed in nuclei and in the endoplasmic reticulum. Embryos sired by CPA-treated males displayed a decrease in PAR nuclear mean intensity, attaining only 50% of the control. This apparent decrease in DNA repair response was accompanied by a dramatic increase in DNA damage or genetic instability. While micronuclei were found in only 4% of control 8 cell embryos, the incidence of micronuclei in embryos sired by CPA exposed males was elevated to 83%. This inability of the embryo to adequately repair the paternal genome is likely to contribute to the elevated pre- and post-implantation death observed as a consequence of paternal CPA exposure. Decreases in 53BP1 immunoreactivity and PARP activity may reflect a decrease in the transcription of DNA repair proteins in the early embryo. Supported by CIHR. (poster)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».