Discovery and Early Clinical Development of ISIS-HTTRx, the First HTT-Lowering Drug to Be Tested in Patients with Huntington’s Disease (PL01.002)
Notice bibliographique
Résumé
Objective: To design an antisense oligonucleotide (ASO) that specifically, potently and safely reduces HTT mRNA in patients with Huntington’s disease (HD). Background: HD is an autosomal dominant neurodegenerative disease caused by a CAG repeat expansion in the HTT gene. To date, no treatments have been shown to modify HD progression in patients. In pharmacology studies in transgenic rodent models of HD, CNS delivery of ASOs targeting HTT mRNA delays disease progression and results in sustained reversal of the disease phenotype (Kordasiewicz et al. 2012; Stanek et al. 2013). Therefore, ASO-mediated suppression of huntingtin production may be an effective treatment of HD. Methods: ASOs were designed and tested in HD fibroblasts and in transgenic mice to identify the optimal drug candidate. Toxicology studies were performed in rodents and non-human primates to determine the candidate’s safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. The results from the toxicology studies informed the design of the early clinical program. Results: ISIS-HTTRx, a second generation 2'-O-methoxyethyl chimeric ASO with mixed backbone, was tested in IND-enabling toxicology studies in rodents and non-human primates (NHPs). ISIS-HTTRx was administered intrathecally to NHPs at doses up to 20mg without dose-limiting side effects. These findings guided design of clinical study ISIS-443139-CS1 - a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study assessing ascending doses of intrathecally administered ISIS-HTTRx in patients with early manifest HD. The study endpoints, which include neuroimaging, electrophysiological, clinical and biochemical outcomes, serve both as safety measures and as exploratory measures of potential pharmacodynamic effects. Conclusions: ISIS-HTTRx is the result of a comprehensive drug discovery effort to design a well-tolerated, potent ASO with high specificity for human HTT mRNA. ISIS-HTTRx-mediated reduction of HTT mRNA and huntingtin protein is a promising therapeutic strategy for the treatment of HD and is under active investigation in clinical study ISIS-443139-CS1 (NCT02519036).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».