Clinical Relevance of a Pharmacogenetic Approach Using Multiple Candidate Gene Polymorphisms To Predict Response and Resistance to Imatinib Mesylate Therapy in Chronic Myeloid Leukemia.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Imatinib resistance (IR) is a well known cause of treatment failure in chronic myeloid leukemia (CML) patients being treated with imatinib mesylate (IM). Several cellular and genetic mechanisms of IR have been proposed including amplification and overexpression of the BCR-ABL gene, the presence of specific point mutations and MDR1 gene overexpression. Methods: We investigated the impact of 16 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 5 genes potentially associated with pharmacogenetics of IM (ABCB1, multidrug resistance 1; ABCG2, breast-cancer resistance protein; CYP3A5, cytochrome P450 3A5; HOCT1, human organic cation transporter 1; AGP1, alpha-1-acid glycoprotein-1, plasma protein binding to IM). The major endpoints included: response to IM: cytogenetic (CyR) or molecular response (MoR); resistance to IM: loss of response (LOR), treatment-failure (including primary resistance or LOR); progression to accelerated phase (AP) or blast crisis (BC), or death; and need for IM dose escalation to overcome resistance or LOR. The DNAs from peripheral blood samples were genotyped using the Sequenom MassARRAY system based on MALDI-TOF technique. The study population included 229 patients whose clinical outcomes following IM therapy were evaluated from January 2000 to January 2007 (male:female 96:133; median age at start of IM, 53 years-old; white:non-white 170:59; chronic phase:AP:BC, 199:23:3). Results: The frequencies of genotypes in 16 SNPs are summarized in Table 1. The GG allele in ABCG2 (rs2231137), AA allele in CYP3A5 (rs776746) and advanced stage were significantly associated with poor response to IM, while GG allele at HOCT1 (rs683369) and advanced stage correlated with high rate of LOR or treatment failure. The CC allele in ABCG2 (rs2231142) was also identified as an independent predictor of more frequent need for IM dose escalation. The results of multivariate analyses are summarized in Table 2. Conclusion: Using a novel, multiple candidate gene approach based on the pharmacogenetics of Imatinib mesylate, we identified several SNP candidates in patients with CML that are potential predictors of clinical response to IM (rs2231137, ABCG2 or rs776746, CYP3A5), resistance to IM (rs683369, HOCT1) and need for IM dose escalation (rs2231142, ABCG2). Further studies are warranted to validate the role of these SNPs in the early identification of individuals with CML who may not respond optimally to standard IM therapy. Table 1. The genotype frequency and clinical significance in 16 SNPs Table 2. Multivariate regression model based on Cox's proportional hazard model for each-point
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».