A Randomized, Phase II Study with Biomarker Analysis of Panobinostat with or without Rituximab in Relapsed Diffuse Large B Cell Lymphoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract INTRODUCTION: Novel therapies which consider the molecular diversity of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) are needed to salvage patients who fail to respond to standard chemoimmunotherapy. The majority of DLBCL contain mutations in histone modifying enzymes (HME) which suggests that histone deacetylase inhibitors (HDI) should be active. Preclinical data suggest that they also augment the effect of rituximab. METHODS: In this randomized phase II study, we evaluated the response rate and toxicity of panobinostat, a pan-HDI, 30 mg orally 3 times a week, with or without rituximab, in 40 patients with relapsed and refractory DLBCL (median 3 prior regimens, range1-9). Tumors were sequenced for mutations known to be associated with DLBCL, and serial biopsies were analyzed for changes in biomarkers. RESULTS: 21 patients were treated with panobinostat alone and 19 with panobinostat and rituximab. Overall, 12/40 patients (30%) responded to panobinostat (95% confidence interval 16.6%-46.5%) the addition of rituximab did not increase responses. The median duration of response was 14.5 months (95% confidence interval 9.4 to not reached) (Figure). At a median follow up of 17.5 months for responders, 6 of 12 patients have not progressed. Patients with dual expression of MYC and BCL2 (6/27) and those with FAS mutations (5/33) did not respond although responses were seen in 5/10 patients with TP53 mutations. Responses were seen in 8/24 patients with mutations in HME genes. Patients with MEF2B mutations had the greatest odds of response (P<0.05) and a higher number of HME mutations tended to increase the odds of response. Changes in histone H3 acetylation and MYC expression were observed but did not correlate with response. CONCLUSION: Panobinostat induces durable responses in some patients with relapsed DLBCL, and accompanying biomarker analyses identified DLBCL subgroups likely to respond. Figure 1. Progression free survival overall and for responders, N=40 patients. Figure 1. Progression free survival overall and for responders, N=40 patients. Disclosures Assouline: Novartis: Consultancy, Honoraria, Research Funding; Roche: Consultancy, Honoraria, Research Funding; Janssen: Honoraria; Celgene: Consultancy. Off Label Use: panobinostat for the treatment of diffuse large B cell lymhpoma. Crump:Seattle Genetics: Consultancy; Celgene: Consultancy; Roche Canada: Consultancy. Tosikyan:Novartis: Consultancy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».