PS2 - 153 Dianhydrogalactitol (VAL-083) Treatment Causes Irreparable DNA Double-Strand Breaks, S/G2 Phase Cell-Cycle Arrest and Cell Death in Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
Dianhydrogalactitol (VAL-083) is a unique bi-functional alkylating agent causing N7-guanine-methylation and inter-strand DNA crosslinks. VAL-083 readily crosses the blood-brain barrier, accumulates in brain tumor tissue and has shown activity in prior NCI-sponsored clinical trials against various cancers, including glioblastoma (GBM) and medulloblastoma. VAL-083 is also active against GBM cancer stem cells and acts as a radiosensitizer independent of O6-methylguanine-DNA methyltransferase activity (in contrast to e.g. temozolomide and BCNU). Here we report new insights into VAL-083 mechanism of action by showing that VAL-083 induces irreversible cell-cycle arrest and cell death caused by replication-dependent DNA damage. In lung (H2122, H1792, H23, A549) and prostate (PC3, LNCaP) cancer cell lines VAL-083 treatment caused irreversible S/G2 cell-cycle arrest and cell death (IC50 range 3.06-25.7 µM). VAL-083 pulse-treatment led to persistent phosphorylation of DNA double-strand breaks (DSB) sensors ATM, single-strand DNA-binding Replication Protein A (RPA32), and histone variant H2A.X, suggesting persistent DNA lesions. After 10 months in culture with increasing VAL-083 concentrations, H1792 and LNCaP cells survive at concentrations up to 9.4 µM and 7.4 µM, respectively, suggesting that efficient resistance mechanisms are not easily acquired by the cancer cells. Taken together with previous results showing that VAL-083 circumvents cisplatin-resistance and is less dependent on p53 activity than cisplatin, these results suggest a molecular mechanism for VAL-083 that differs from both TMZ, BCNU and cisplatin. They further suggest that irreparable DNA damage induced by VAL-083 is impervious to common strategies employed by cancer cells to escape effects of alkylating drugs used in GBM treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».