P2‐124: Brain Isoprenoids and Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
The mevalonate pathway has been described to play a key role in Alzheimer's disease (AD). Farnesyl pyrophosphate (FPP) and geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) are non-sterol isoprenoid intermediates from mevalonate. They lead to protein prenylation which plays a crucial role in controlling cell signalling and proliferation. hFPP and hGGPP synthases lead to prenylation of small GTPase protein RhoA-cdc42, that have been shown to be associated with the accumulation of phospho-tau protein in the brain. It is hypothesise that these intermediates are implicated in tau dysregulation and the progression of AD. A better understanding of the role of hFPPs and hGGPPs in the pathophysiology of Alzheimer's disease may prove to be essential to assess the function of the isoprenoids pathway as a potential target in prevention of AD. In the first part of this work, we measured cortical mRNA levels of hFPPs and hGGPPs (RT-qPCR) and, GGPP and FPP concentrations by Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) in control and AD brain tissues obtained from the Douglas-Bell Brain Bank (Montréal, Canada). In the second part, hFPPs and hGGPPs inhibitors derived from the nitrogen-containing bisphosphonates (N-BP) were tested on human SH-SY5Y neurons and their effect on the accumulation of tau and Phospho-tau was measured as a function of time and concentrations. In autopsied frontal cortex, we found a significant positive correlation between mRNA levels (p<0.001, n=124), FFP and GGPP (p<0.05, n=116) and disease status. The levels of mRNA for hFFPs and hGGPPs also correlated with the amount of phospho-tau protein levels (p<0.05, n=38) and neurofibrillary tangles density (p<0.006, n=40) in frontal cortex. We also found that high levels of hFPPS and hGGPPS mRNA prevalence is significantly associated with earlier age of onset in AD (p<0.05, n=64). Finally, preliminary data indicates that our novel families of inhibitors can decrease phospho-tau levels in SH-SY5Y neurons without any detectable toxicity. Together, these results suggest that accumulation of phospho-tau in the AD brain is related to increase levels of neuronal isoprenoids; a phenomenon that could be alleviated by the administration of specific and potent bi-phosphonate derivatives. supported by the J.L. Lévesques Foundation, Canadian Institute of Health Research and FQRNT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».