Can Pyrimethamine Lower CSF SOD1 Levels in Familial ALS? Results from a Multicenter Phase Ib Trial (S43.007)
Notice bibliographique
Résumé
Objective: To determine if pyrimethamine can lower CSF SOD1 levels in familial ALS. Background: Reduction of superoxide dismutase 1 (Cu/Zn-SOD1) levels prolongs survival in SOD1 transgenic mouse models of FALS. Pyrimethamine causes a dose dependent reduction of Cu/Zn-SOD1 levels in cell culture systems. Previously, we showed pyrimethamine lowers SOD1 levels in lymphocytes in patients with Cu/Zn-SOD1 mutations. This study investigated whether pyrimethamine lowers cerebrospinal fluid (CSF) Cu/Zn-SOD1 levels in patients with ALS associated with SOD1 mutations. Methods: The study was a multicenter (5 sites), open-label, 9 months duration, dose-ranging clinical study to determine the ability of pyrimethamine to reduce Cu/Zn-SOD1 levels in the CSF of patients with documented Cu/Zn-SOD1 mutation. All participants were to have 3 separate lumbar punctures, blood draws, clinical assessment of strength, motor function, quality of life, and adverse effects assessments. Both Cu/Zn-SOD1 and pyrimethamine levels were measured in the CSF. Blood was analyzed for pyrimethamine levels and Cu/Zn-SOD1 levels in red blood cells. Appel ALS, ALSFRS-R and single item McGill Quality of Life (SiS-MQoL) measures were performed at screening, visit 6 (18 weeks) and 9 (36 weeks). Results: Following approval from Institutional review boards (IRB) at all participating sites, 32 patients (with 23 unique SOD1 mutations) were enrolled in the study; 23 remained in the study for 9 months; 9 did not. A generalized estimating equations (GEE) model was used to analyze CSF SOD1 levels. This model showed a significant reduction in Cu/Zn-SOD1 levels at visit 6 (p<0.001) with a mean CSF Cu/Zn-SOD1 level reduction of 13.5[percnt] (95[percnt] CI(-18.5, -8.4)) and at visit 9 (p<0.001) with a mean reduction of -10.5[percnt] (95[percnt] CI(-15.8, -5.2)). Conclusions: Pyrimethamine is a small molecule that is safe and well tolerated in ALS. This molecule is capable of producing a significant reduction in Cu/Zn-SOD1 levels in FALS patients with Cu/Zn-SOD1 mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».