Bidirectional Regulation of Nuclear Factor-κB and Mammalian Target of Rapamycin Signaling Functionally Links Bnip3 Gene Repression and Cell Survival of Ventricular Myocytes
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Tumor necrosis factor-α and other proinflammatory cytokines activate the canonical nuclear factor (NF)-κB pathway through the kinase IKKβ. Previously, we established that IKKβ is also critical for Akt-mediated NF-κB activation in ventricular myocytes. Akt activates the kinase mammalian target of rapamycin (mTOR), which mediates important processes such as cardiac hypertrophy. However, whether mTOR regulates cardiac myocyte cell survival is unknown. METHODS AND RESULTS: Herein, we demonstrate bidirectional regulation between NF-κB signaling and mTOR, the balance which determines ventricular myocyte survival. Overexpression of IKKβ resulted in mTOR activation and conversely overexpression of mTOR lead to NF-κB activation. Loss of function approaches demonstrated that endogenous levels of IKKβ and mTOR also signal through this pathway. NF-κB activation by mTOR was mediated by phosphorylation of the NF-κB p65 subunit increasing p65 nuclear translocation and activation of gene transcription. This circuit was also important for NF-κB activation by the canonical tumor necrosis factor-α pathway. Our previous work has shown that NF-κB signaling suppresses transcription of the death gene Bnip3 resulting in ventricular myocyte survival. Inhibition of mTOR with rapamycin decreased NF-κB activation resulting in increased Bnip3 expression and cell death. Conversely, mTOR overexpression suppressed Bnip3 levels and cell death of ventricular myocytes in response to hypoxia. CONCLUSIONS: To our knowledge, these data provide the first evidence for a bidirectional link between NF-κB signaling and mTOR that is critical in the regulation of Bnip3 expression and cardiac myocyte death. Hence, modulation of this axis may be cardioprotective during ischemia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».