Substrate Specificity of Human Cytochrome P450 (CYP) 2C Subfamily and Effect of Azole Antifungal Agents on CYP2C8
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: The metabolic activities of aminopyrine N-demethylation and tolbutamide methylhydroxylation by the human hepatic cytochrome P450 (P450 or CYP) 2C subfamily were compared and the effects of azole antifungal agent on the drug-metabolizing activity of CYP2C8 were investigated. METHODS: Aminopyrine N-demethylation and tolbutamide methylhydroxylation by CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 were determined by the previous reported methods. The effects of five azole antifungal agents, fluconazole, itraconazole, ketoconazole, miconazole, and voriconazole, on the aminopyrine N-demethylation activity by CYP2C8 were investigated. RESULTS: With regard to aminopyrine N-demethylation, CYP2C19 had the lowest Michaelis constant (Km) and CYP2C8 had the highest maximal velocity (Vmax) among the CYP2C subfamily members. The Vmax/Km values for CYP2C8 were the highest, followed by CYP2C19. For tolbutamide methylhydroxylation, the Km and Vmax for CYP2C19 were three and six times higher than the corresponding values for CYP2C9, and the Vmax/Km value for CYP2C19 was twice that for CYP2C9, whereas hydroxylated tolbutamide formed by CYP2C8 was not detected. Fluconazole, itraconazole, and voriconazole at a concentration of 2 or 10 µM neither inhibited nor stimulated CYP2C8-mediated aminopyrine N-demethylation activity at substrate concentrations around the Km (5 mM). However, ketoconazole and miconazole noncompetitively inhibited CYP2C8-mediated aminopyrine N-demethylation with the inhibitory constant values of 1.98 and 0.86 µM, respectively. CONCLUSION: These results suggest that ketoconazole and miconazole might inhibit CYP2C8 clinically. This article is open to POST-PUBLICATION REVIEW. Registered readers (see "For Readers") may comment by clicking on ABSTRACT on the issue's contents page.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».