Selective Small Molecule Inhibition of P110α and δ Isoforms of PI3 Kinase Is Cytotoxic to Human AML Progenitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 1556 P110α, β, γ and δ isoforms are catalytic domains of phosphoinosityl-3-kinase (PI-3K) which is frequently constitutively active in blast cells from acute myeloid leukemia (AML) patients. RNA and protein from all 4 isoforms were ubiquitously expressed in 32 AML samples which also showed expression of p-Akt Ser473, indicating PI-3K activation. Treatment of AML patient blast cells (n=45) with the p110α selective inhibitor PI3-Kinase alpha inhibitor 2 and p110δ selective inhibitor PCN5603 (Piramed Pharma,UK) caused dose dependent kill of AML colony forming cells (CFC) and inhibition of p-Akt Ser473 expression. In contrast, the P110β and p110γ selective inhibitors TGX-221 and AS-604850 showed little AML CFC kill. AML samples were more sensitive to PI3-Kinase alpha inhibitor 2 and PCN5603 killing than normal bone marrow or normal peripheral blood (Median IC50=1.8μM for 45 AML-CFC and 4.3μM for 8 normal CFC for PI3-Kinase alpha inhibitor 2. Median IC50=1.9μM for 45 AML-CFC and 6.2μM for 10 normal CFC for PCN5603). There was no significant difference between the IC50 and IC90 of p110α and δ inhibitors against AML CFC from samples with or without the FLT3 ITD. There was a weak correlation between the IC50 of the PI3-Kinase alpha inhibitor 2 or the IC50 of PCN5603 and the ratio of pAkt/total Akt (R2 = 0.23 and 0.24, respectively, p<0.05). RNAi inhibition of p110α and p110δ decreased the corresponding isoform's RNA and protein expression and caused AML CFC kill and inhibition of p-Akt Ser473 expression. There was a strong correlation between the percent AML CFC kill and RNA knockdown (R2 = 0.67) and between inhibition of p-Akt and p110 protein expression (R2 = 0.90 for α and 0.82 for δ). Thus, p110α and δ inhibition may achieve selective targeting of malignant rather than normal CFCs. Furthermore, treatment of AML cells with PCN5603, decreased survival of AML long-term culture- initiating cells (AML LTC-IC). In contrast, less toxicity toward normal bone marrow LTC-IC was observed (IC50=0.08μM, ≤2μM and 1.33μM for 3 AML samples and IC50=3.09μM, 2.63μM, >10μM and >10μM for 4 normal bone marrows). Selective inhibition of p110α and δ isforms of PI-3K kills AML progenitors including candidate leukemic stem cells (AML LTC-IC) with relative sparing of analogous normal cells suggesting that these molecules could be therapeutic targets in AML. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».